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1、,注射用鲑鱼降钙素,104,材料整理：袁敏,作文形成：邵敏,PPT制作：沈双芝,课堂展示：王慧,104,104,104,104,104,104,104,104,104,104,基本信息,基本信息,注射用鲑鱼降钙素,本品主要成分为鲑鱼降钙素,1、禁用或不能使用常规雌激素与钙制剂联合治疗的早期和晚期绝经后骨质疏松症以及老年性骨质疏松症。 2、继发于乳腺癌、肺癌或肾癌、骨髓瘤和其他恶性肿瘤骨转移所致的高钙血症。 3、变形性骨炎。 4、甲状旁腺机能亢进症、缺乏活动或维生素D中毒（包括急性或慢性中毒）。 5、痛性神经营养不良症,本品为白色或类白色冻干粉末,降钙素是调节钙代谢，抑制甲状旁腺素的激素之一，它
2、能显著地降低高周转性骨病的骨钙丢失它能抑制破骨细胞活性，同时刺激成骨细胞形成鲑鱼降钙素对它的受体结合部位具有很高的亲和力，具有十分良好的临床效果并且比合成的哺乳类（包括人）的降钙素，作用持续的时间更长。,据文献报道：肌肉或皮下注射鲑鱼降钙素后，其绝对生物利用度约为70%，一小时可达最高血药浓度峰值。消除半衰期为70至90分钟。95%药物经肾排泄，其中2%是原型排出，30-40%是蛋白结合型。其表观分布容积为0.15-0.13L/kg。,二 药物改进原因,口服降钙素，在胃液内被迅速降解，肌肉或皮下注射后约051 h血中浓度达到高峰，半衰期约为10min，因此预防和治疗骨质疏松等症时需要长期、频繁
3、注射给药，患者依从性较差。,微球制剂对药物的适应性比较强，药物可呈分子或微粉状态分散在包裹材料中。具有制备工艺与材料选择相对简便、延长疗效、掩盖不良气味、减少不良反应和减少复方配伍禁忌等优点。特别是对于需要长时间内持续给药的蛋白质和肽类药物，利用这一制剂技术将其制备成以微球为载体的长效注射剂。通过皮下或肌肉给药使药物在一定时间阶段内缓慢释放出来，改变其体内运转过程，维持有效血药浓度，从而克服这类药物在体内易酶解或水解失活、半衰期短等缺点。大大减少给药次数，明显提高患者用药的顺应性。,三 制备方法,采用复乳-液中干燥法制备鲑鱼降钙素微球,即将适量鲑鱼降钙素溶解在5 mL 20的明胶溶液中作为内水
4、相(w1相)，适量聚乳酸-羟基乙酸共聚物（ PLGA）溶解于25 mL二氯甲烷作为油相(O相)，两者在4-8条件下使用高速均质机高速搅拌得w1/O初乳，将w1O初乳缓慢倾入500 mL适宜浓度的聚乙烯醇(PVA)水溶液中(w2相)，经搅拌得到W1OW2复乳，将W1OW2复乳放在旋转蒸发仪中，210减压挥尽有机溶剂，固化微球。离心洗涤后，以20 mL5的甘露醇溶液作为支架剂。常规冷冻干燥24 h即得鲑鱼降钙素微球。,鲑鱼降钙素微球的制备：,四结果与验证,本实验在预实验的基础上固定其他因素，选取对制备和性质影响较为显著的3个因素，即PLGA浓度(A)、PVA浓度(B)、乳化搅拌速度(C)，按L9(
5、34)正交表设计安排实验，以包封率为考察主要对象，重复实验3次，考察微球制备工艺的重现性。,影响因素,四结果与验证,正交实验结果鲑鱼降钙素微球制备工艺正交实验，结果见表2。由表2中的实验结果可知因素A对微球的包封率影响最大，其次为因素B，因素C最小；因为包封率越大越好，故最佳微球制备工艺为A3B2C1。,四结果与验证,鲑鱼微球制备工艺重现性结果见表3,微球载药量=微球中的鲑鱼降钙素量，微球重量x100。包封率=实际载药量，理论载药量x100。,四结果与验证,鲑鱼降钙素微球的体外释放研究,精密称取鲑鱼降钙素微球100 mg置具塞试管中准确加入新鲜配制释放介质(pH为7磷酸盐缓冲溶液含01的三氯乙
6、酸)10 mL浸于37的恒温水浴摇床中，缓慢恒速振荡。分别在释放开始后的第1，2，3，7，14，2l，28天取样。取样时将试管1 500 rmin离心5 min，吸取所有释放缓冲液后随即加人同体积缓冲液，浸于37的恒温水浴摇床中。缓慢恒速振荡，等待下一个取样时点。将吸取出的释放缓冲液以0.45 um的微孔滤膜过滤。取续滤液l mL作为供试品溶液，用高效液相色谱仪进行含量测定(同上方法)。按照含量测定结果，结合已知注射用鲑鱼降钙素微球载药量计算鲑鱼降钙素的累积释放百分率。鲑鱼降钙素缓释微球累积释放百分率的计算方法：,四结果与验证,根据鲑鱼降钙素微球累积释药百分数对时间绘图，得到微球的体外释药曲线
7、。结果见图3。由图3可以看到制备的鲑鱼降钙素微球具有明显的缓释作用首日突释小于20。28 d的累积释放百分率在90以上。,鲑鱼降钙素微球的外观形态学考察,鲑鱼降钙素微球的粒径测定,微球载药量和包封率的测定,鲑鱼降钙素微球的体外释放研究,四 结果与验证,通过以上验证研究可以等到的结论是：正交设计确定微球制备的最优处方工艺条件为PLGA质量浓度400 gL-1，PVA质量浓度20 g*L-1，搅拌速度6500 rpm；制备得到的鲑鱼降钙素微球外观形态良好，平均粒径为(3192310)um，载药量和包封率分别为(165027)和(4144339)。28 d的体外累积释放百分率在90以上。采用复乳-液中干燥法制备鲑鱼降钙素微球是可行的，且工艺简单。重现性良好。,
