第一讲 官能团的保护与去保护课件.ppt

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1、常见官能团:,1:胺基 2:羟基3:二醇4:羰基(醛、酮)5:羧基6:碳-碳双键7:碳-碳三键,多肽合成:,官能团的保护与去保护,1,t课件,选择保护基的原则:,(1) 保护基的供应来源(容易得到、价格便宜);(2) 保护基不能引入其它可参与目标反应的官能团;(3) 保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂性(核磁波谱简单),如保护中忌讳产生新的手性中心;(4) 保护基必须能高效率的进行选择性的保护;(5) 官能团被保护后具有一定的稳定性,在脱除保护之前的反应条件下能稳定存在(6)保护基团在高度专一的条件下经易得的试剂高选择性、高效率地除去。,招之即来,挥之即去。 切莫请神容易,送神难

2、。,2,t课件,1. 常见的烷氧羰基类胺基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类胺基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Ts) 、三氟乙酰基(Tfa)邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基3. 常见的烷基类胺基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn),常见胺基保护基,1: 胺基的保护与脱保护,3,t课件,选择策略,最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当有几

3、个不同的官能团需要保护并去除的情况下,用相同的保护基保护是最为有效的;要选择性去除保护基时,就只能采用不同种类的保护基。要对所有的反应官能团作出评估,确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的,选择能和反应条件相匹配的胺基保护基。从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性如果难以找到合适的保护基,要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的;要么重新设计路线,看是否有可能应用前体官能团(如硝基等)。,选择一个氨基保护基时,必须仔细考虑到所有的反应物,反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。,4,t课件,引入: (1)Cbz

4、-Cl与游离胺基在碱性条件下(有机碱:三级胺如三乙胺,无机碱:如NaOH,NaHCO3等)反应得到; (2)苄氧羰基活化酯(如 Cbz-ONB:4-O2NC6H4OCOOBn)等也可用来作为苄氧羰基的导入试剂,该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性不足,与该试剂不反应;稳定性:对酸、碱溶液稳定。,1.1 烷氧羰基类保护基,1.1.1 苄氧羰基(Cbz)的引入与去除,5,t课件,引入实例:,6,t课件,1). 催化氢解实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时,需要采用化学方法如酸

5、解裂解或Na/NH3(液)还原等。,去保护方法:,7,t课件,苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子,若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.,2). 酸解裂解(HBr, TMSI),8,t课件,3). Na/NH3(液)还原,实例:,9,t课件, Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶; 易于酸解除去,但又具有一定的稳定性; Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解; 酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯,它一般不会带来副反应; Boc对催化氢解稳定,但比Cbz对酸要敏感得多。,1.1.2 叔丁氧羰基的引入与去除,除Cbz保护基外,叔丁氧羰基(Boc)也是目前多肽

6、合成中广为采用的胺基保护基,特别是在固相合成中,胺基的保护多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点:,当Boc和Cbz同时存在时,可以用催化氢解脱去Cbz,Boc保持不变,或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响,因而两者能很好地搭配使用。,10,t课件,引入: (1)碱性条件(有机碱如三乙胺或无机碱如 NaOH,NaHCO3等) 下在二氧六环和水的混合溶剂中与Boc2O反应得到Boc保护的胺。优点:副产物无干扰,并容易除去。有时对一些亲核性较强的胺,一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可,无须其他的碱,其处理也方便; (2)对水较为敏感的氨基衍生物,采用Boc2O/TEA/MeOH or DM

7、F 在40-50下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言,用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。稳定性:与Cbz相比,对氢解、碱及亲核试剂更稳定。,11,t课件,引入实例:,12,t课件,Boc比Cbz对酸敏感,酸解产物为异丁烯和CO2。,去保护方法:,(1) 一般采用酸脱除的方法: TFA,50% TFA (液相肽的合成)或1-2M HCl/有机溶剂(固相肽合成);注:慎用HCl/MeOH的情况:脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择性脱Boc)或分子中有游离羧基(其可将羧酸变为甲酯)。,13,t课件,(4)当分子中存在一些可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应的官能团时

8、,需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳正离子;,(2)中性条件TBSOTf/2,6-lutidine 的组合也可对Boc很好的脱除。,(3)当使用AlCl3时,在其它保护基存在的情况下可以实现Boc的选择性去保护。,14,t课件, 对酸极其稳定,在它的存在下,Boc和苄基可去保护; 较易由简单的胺不通过水解去保护,被保护的胺以游离碱释出; 一般而言,Fmoc对氢化稳定,但某些情况下,它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH中脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。,笏甲氧羰基的特点:,1.1.3 笏甲氧羰基(Fmoc)的引入与去除,引入:通常采用Fmoc-Cl或F

9、moc-OSu(Su=丁二酰亚胺基)在碱性溶液中(Na2CO3或NaHCO3溶液)中导入 (一般不能用强碱)采用Fmoc-OSu在制备氨基酸衍生物时很少低聚肽生成。目前一般更倾向于用Fmoc-OSu上FMoc.,15,t课件,引入实例:,16,t课件,Fmoc同Cbz和Boc不同,它对酸稳定,较易通过简单的胺(哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类)脱保护,被保护的胺以游离碱释出。注:叔胺(如三乙胺)比肿胺的脱除效果较差,具有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成(液相反应)不经常使用该保护基的原因:.对碱过于敏感;.反应的副产物。,去保护方法:,17,t课件,去保护实例

10、:,18,t课件,特点:甲(或乙)氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同,它对一般的酸、碱和氢解等都很稳定,在它的存在下,Cbz、Boc和苄基等可选择性去保护。,引入:同Cbz、Fmoc的引入方法类似,用甲(或乙)氧羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同胺基化合物反应则可得到甲(或乙)氧羰基保护的氨基衍生物。,1.1.4 甲(或乙)氧羰基的引入与去除,19,t课件,引入实例:,20,t课件,因为甲(或乙)氧羰基较强的稳定性,它们通常只用较剧烈的条件去保护,如HBr/HOAc处理、KOH/MeOH、6 M HCl 和TMSI等。,去保护方法:,去保护实例:,21,t课件,1.2 酰基

11、类氨基保护基,特点: 稳定性好,需较强的酸、碱溶液和加热水解才能去除; 稳定性顺序:PhCONHRCH3CONHRHCONHR; CH3CONHRClCH2CONHRCl2CHCONHRCl3CCONHRF3CCONHR引入:酰氯、酸酐等,实例:,22,t课件,特点:最稳定的胺基保护基之一,对碱性水解和催化还原稳定,且Ts的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成结晶。注:碱性较弱的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护,可以通过碱性水解去保护,而后者通过碱性水解去保护是不可能的。引入:一般可由胺和对甲苯磺酰氯在有机碱或水溶性碱(如NaOH、NaHCO3)存在下制得

12、。,对甲苯磺酰基(Ts)的引入与去除,实例:,23,t课件,Ts非常稳定,它经得起一般酸解(TFA和HCl等)、皂化、催化氢解等多种条件。1)常用Na/NH3(液)和 Li/NH3(液)处理脱去,注:Na/NH3(液)操作比较麻烦,在多肽合成中会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏;2)HBr/苯酚和Mg/MeOH 也是比较好的去保护方法;3)有时HF/MeCN回流也能脱去Ts基。,去保护方法:,实例:,24,t课件,1.3 烷基类氨基保护基,对金属有机试剂及金属氢化物稳定性好,与酰基类和烷氧羰基类氨基保护基同等重要,一般可由胺和烷基卤化物在碱性条件下制得,取决于反应条件,由伯胺可得到单保护及双保护

13、的烷基胺类化合物。,1.3.1 对甲氧基苄基(PMB)的引入与去除,特点:是最稳定的氨基保护基之一,稳定性比苄基要差,在Bn,Boc或叔丁酯存在下,经氧化选择性脱除;同样,也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn,而保留PMB。引入:(1)MeOC6H4CH2Br或MeOC6H4CH2Cl和碱(K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和DBU等)在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入; (2)MeOC6H4CHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3还原胺化等。,25,t课件,实例:,26,t课件,去保护方法: 除常规的催化氢解外,CAN、 DDQ或SmI2氧化去保护和在TFA中加热脱去也

14、经常应用。,实例:,27,t课件,特点:苄基(Bn)是也最稳定的氨基保护基之一,同PMB一样,对大多数反应都是稳定的,但比PMB更加稳定,因而也更难脱除。酰胺的苄基,常规加氢方法不易脱除,可以通过Na/NH3脱除。引入:一般和PMB 一样也采用C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 和n-BuLi在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入,或C6H4CHO/ NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3还原胺化。,1.3.2 苄基(Bn)的引入与去除,28,t课件,实例:,29,t课件,常用催化氢解脱去,如H2/Pd-C、H2/PdCl2

15、、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、或Pd-C/环已烯作氢源转移氢化;注:在用催化氢化(H2, Pd/C)脱苄时, 胺对钯催化剂的慢性毒化使得反应较慢通常较慢,甚至反应不彻底.一般加酸或Boc2O促进Bn的离去。,去保护方法:,30,t课件,实例:,2)当分子中存在对氢化敏感官能团时,采用化学方法进行脱苄基。一般常用的方法是CCl3CH2COCl/CH3CN,也可以用Li/MH3、Na/NH3、CAN等去除。注:酰氨上的苄基一般较难用氢解脱除,可以用AlCl3进行脱除。,31,t课件, 羟基广泛存在于许多生理和合成上有意义的化合物中;(如核苷,碳水化合物、甾族化

16、合物、大环内酯类化合物等) 羟基也是有机合成中一个很重要的官能团;(可转变为卤素、氨基、羰基、羧基等多种官能团)在许多化合物官能团的转化(如氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应)过程中,我们常常需要将羟基保护起来;在含有多官能团复杂分子的合成中,如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在。羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯,以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多,但在糖及核糖化学中较为多见。,2: 羟基的保护与脱保护,32,t课件,硅醚保护基,苄醚保护基,烷

17、氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚,2.4 酰化成酯保护,三甲基硅醚 (TMS-OR),叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR),叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR ),33,t课件,优点,易保护,也容易去保护,随着硅原子上的取代基的不同,保护和去保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多官能团时,空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。,在游离伯胺或仲胺基的存在下,能够对羟基进行保护,任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除,其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之间的亲和性。,硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱,硅原子优先与羟基上的氧原子结合,这正是与其他保护

18、基的不同之处。,2.1 硅醚类保护及脱除,34,t课件,稳定性:,硅醚对酸和碱都敏感; 但是不同的硅醚对酸,碱有相对的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。,在酸中的稳定性为:TMS TES TBDMS TIPS TBDPS ;,在碱中稳定性为:TMS TES TBDMSTBDPS TIPS,一般而言,对于没有什么位阻的伯醇和仲醇,尽量不要选用TMS作为保护基团,因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被裂解掉。,35,t课件,去保护:,硅醚可以用酸,碱或四烷基氟化铵脱除,(在用TBAF裂解硅醚后,分解产生的四丁铵离子有时通过柱层析或HPLC很难除干净,而季铵盐的质谱丰度(Bu4

19、N+: 242)又特别的强,有时会干扰质谱,因此这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除),对于两种空间结构相似的醇来说,电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同,可以选择性去保护。(烷基硅醚在酸中容易去保护,而酚基醚在碱性条件下更容易去保护),引入:,36,t课件,许多硅基化试剂(如TMSCl,TMSOTf)均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。一般来说,空间位阻较小的醇最容易硅基化,但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物,生成的衍生物具有较高的挥发度而利于其相色谱和质谱分析。,三甲基硅醚(TMSOR),37,t课件,一般来说,在分子中羟基位阻不大时主要通过TB

20、SCl对羟基进行保护, 但当羟基位阻较大时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现; 生成的叔丁基二甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的,在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团,在碱性水解时的稳定性约为三甲基硅醚的104倍,相对来说对酸敏感些; TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素,因此常常用于对多官能团,位阻不同的分子进行选择性保护。在伯、仲醇中,TBS基相对来说较易于与伯醇反应; TBS醚的断裂除了常用的四烷基氟化铵外,许多情况下也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时,可用 HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系去除TBS,若有对强酸敏感的官能基存在时,则可选用

21、AcOH-THF体系去除。,叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR or TBS-OR),38,t课件,实例:,39,t课件,在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS更加稳定(约100倍),而TBDPS保护基对碱的稳定性比TBDMS要差; 该保护基的分子量较大,容易使底物固化而易于分离; TBDPS保护基对许多与TBDMS不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。,叔丁基二苯基硅醚(TBDPS-OR ),实例:,40,t课件,酸性水解时,有较大体积的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要更稳定些,但稳定性比叔丁基二苯基硅基差; TIPS基碱性水解时比TBDMS基或TBDPS基稳定; 相对于仲羟基,

22、TIPS基对伯羟基有更好的选择性。,三异丙基硅醚 (TIPS-OR),实例:,41,t课件,苄基醚保护羟基,引入: 一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱; 酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可; 一般用乙腈做溶剂居多,若反应速度慢可用DMF做溶剂,提高反应温度,或加NaI,KI催化反应。,去保护脱除: 苄基醚的脱除主要是通过催化加氢的方法,Pd是理想的催化剂(Pt时会产生芳环上的氢化作用); 非芳性的胺可以使催化剂活性降低,阻碍脱苄; 对甲氧苄基基团存在时,苄基的脱除有非常好的选择性,在反应体系中加入Pyridine 可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别。,2.2 苄醚类

23、保护及脱除,42,t课件,实例:,43,t课件,一般而言,对甲氧基苄醚在合成中更为常用,羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似,但脱除除了氢解的方法外,还可以氧化除去。,对甲氧基苄基醚保护羟基,实例:,44,t课件,常用的有THP (2-四氢吡喃),MOM(甲氧基甲基),EE(2-乙氧基乙基); 这类保护基对酯水解稳定,但都对酸不稳定,因此一般都在酸性条件下脱保护; 对酸的稳定性:MOMEETHP,THP保护羟基,THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映体,因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心(有时它会使NMR谱的表达有点困难); 成本低,易于分离,对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性,易

24、于被出去,仍是有机合成中一个非常有用的保护基团; 通常,几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入THP基团。,2.3 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚保护及脱除,THP,45,t课件,MOM是一般是通过MOMCl-DIEA 引入; 其对酸还是较为稳定,一般脱除需要在强酸条件下进行。,机理:,EE保护羟基,EE的性质和THP很相似,MOM,EE,MOM保护羟基,46,t课件,DHP,PPTS,实例:,47,t课件,2.4 酰化成酯保护及脱除,醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见,一般主要通过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等;乙酰基保护也常常用于天然产物结构鉴定中羟基衍生化。引入:

25、乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用,由于该方法不能乙酰化位阻较大的叔醇,要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰化催化剂(DMAP),对位阻特别大的即使加入酰化催化剂也无效时,可以考虑通过Lewis酸(TMSOTf)催化; 苯甲酰化的常用方法是BzCl或Bz2O/吡啶; 特戊酰化的常用方法是PvCl /吡啶。对伯醇选择性要大于仲醇,选择性特戊酰基苯甲酰乙酰基;有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。脱除:一般通过酯碱性条件下的水解脱除。,48,t课件,实例:,49,t课件,50,t课件,3: 二醇的的保护与脱保护,二醇的保护在环状或非环状的多羟基类化合物操作中起着重要作用;缩醛保护法在质子酸或Lewis酸的

26、催化下,醛或酮的羰基可与二醇(1,2-二醇或1,3二醇)形成环状缩醛(注:对1,2-二醇而言,仅有顺式二醇可形成环状缩醛,而对1,3-二醇而言,顺反二醇均可形成环状缩醛);在多羟基存在的条件下,反应优先形成五元环或六元环;需要采用分水器操作(在体系中加入分子筛或无水硫酸铜除水亦可);缩醛在碱性或金属氢化物的条件下均可稳定存在;得到的缩醛可在酸性条件下脱保护。,51,t课件,实例:,52,t课件,实例:,53,t课件,54,保护1,2、1,3-二羟基; 稳定性较丙酮化合物、苯基亚甲基缩醛差; 常用保护基:二叔丁基亚硅醚(DBS),1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚(TIPDS),硅烷保护法,54,

27、t课件,4: 羰基(醛、酮)的保护与脱保护,O,O-缩醛(酮)引入:在路易斯酸或HCl(g)的作用下由醇,原甲酸酯或二醇 与羰基(醛、酮)作用得到;在缩醛(酮)形成的过程中,羰基反应活性如下:醛(脂肪醛芳香醛)支链酮和环己酮环戊酮,不饱和酮或,二取代酮芳香酮; 经保护的缩醛(酮)在强碱溶液、有机金属试剂、氧化及Na/NH3还原等条件下都可以稳定存在;去保护:酸性水解去保护,相同保护基的情况下,水解速率与其羰基的反应活性相反。,55,t课件,实例:,56,t课件,S,S-缩醛(酮),S,S-缩醛(酮)比O,O-缩醛(酮)更稳定,易形成在酸性和碱性条件下都稳定引入:质子酸或路易斯存在下,硫醇或二硫

28、醇与羰基作用得到;去保护:重金属参与法、 还原消除法,57,t课件,5: 羧酸的保护与脱保护,羧酸PKa约为3-6,酸性的质子H易与碱或亲核试剂发生反应,对羧酸的保护以形成酯类化合物为主,主要是保护羧基的质子,其脱除保护的主要方法是水解,水解速率取决于空间因素和电子因素。,合成羧酸酯的常用方法:,酸与醇反应 催化剂:质子酸、弱酸、DEAD-PPh3(Mitsunobu反应)、DCC-DMAP、CAN、TMSCl、DMAP-Boc2O,DEAD,58,t课件,59,t课件,酰氯、酸酐与醇反应 需加入弱碱来中和形成的酸,DMAP、甲基咪唑、路易斯酸催化,其他方法 羧酸与卤代烃反应、羧酸盐与卤代烃反应、羧酸与重氮烷反应、羧酸与烯烃反应,60,t课件,甲酯保护法,引入:,脱除:,61,t课件,62,空间阻碍大,亲核试剂不宜进攻其羰基碱性溶液中水解速率慢叔丁基碳正离子稳定,酸性条件下易水解,叔丁酯保护法,引入:,脱除:,62,t课件,苄基酯保护法,引入:,脱除:,63,t课件,5: C-C重键的保护与脱保护,C-C 双键的保护与脱保护:,卤代-脱卤; 环氧化-脱氧,C-C 三键的保护与脱保护:,端头炔氢:,三键:,64,t课件,The End,65,t课件,

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