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1、2022/12/3,1,第二章 药物代谢动力学,2022/12/3,2,学习要求,掌握药物代谢动力学、吸收、分布、代谢、排泄及各药物代谢动力学参数的概念。掌握一级动力学、零级动力学的特点。熟悉药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆蛋白结合的临床意义。了解房室模型的概念及米-曼式速率过程,2022/12/3,3,药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药代动力学，药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。药物的体内过程 药物在体内随时间变化的速率过程,2022/12/3,4,第一节 药物的体内过程,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收 Absorption分布 Dist
2、ribution代谢 Metabolism排泄 Excretion 简称ADME过程,2022/12/3,5,一、药物的跨膜转运及转运体（一）药物的转运方式,简单扩散易化扩散,原发性主动转运继发性主动转运,胞饮胞吐,转运方式,被动转运,主动转运,膜动转运,2022/12/3,6,1. 被动转运,定义：药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，从高浓度向低浓度侧扩散。特点：顺浓度差、不消耗能量分类：,2022/12/3,7,影响简单扩散的因素,浓度差脂溶性解离度：离子障的概念pH值,生物膜,2022/12/3,8,弱酸或弱碱药物的解离,Handerson-Hasselbalch公式,以弱酸药
3、物为例,Ka 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。,2022/12/3,9,例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4,=,2022/12/3,10,外,内,简单扩散,易化扩散（载体）,易化扩散（通道）,2022/12/3,11,2. 主动转运,定义：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运特点：消耗能量需要载体有饱和现象有竞争性抑制现象,2022/12/3,12,3. 膜动转运,1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）,2022/12/3,13,（二）药物转运体（主动转运）,是跨膜转运蛋白，药物载体的一种。分为：摄取性转运体：促进吸收
4、，如小肠的寡肽转运体外排性转运体：排出药物,限制吸收，如P-gp（p-糖蛋白）,2022/12/3,14,吸收 Absorption,定义：药物由给药部位进入血液循环的过程影响因素：药物理化性质，给药途径，剂型，吸收部位的血流量等,二、药物的吸收及给药途径,2022/12/3,15,药物的理化性质,脂溶性解离度分子量,2022/12/3,16,给药途径,吸入腹腔注射 舌下肌注皮下口服直肠给药皮肤给药,首过效应（含义？）,2022/12/3,17,三、药物的分布及药物与血浆蛋白结合,定义：药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。,药物的分布 Distribution,2022/12/3,18,
5、影响分布的因素,与血浆蛋白结合,细胞膜屏障,其他,2022/12/3,19,与血浆蛋白的结合,白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。,游离型（free drug）,结合型（bound drug）,发挥药理作用跨膜转运代谢排泄,暂时的贮库,动态平衡,临床意义？,饱和性竞争抑制疾病的影响,2022/12/3,20,血脑屏障,定义：是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障,2022/12/3,21,四、 药物的代谢,定义：药物在体内发生化学结构的改变，也称生物转化发生部位：肝脏，小肠，肾，肺等,2022/12/3,22,1. 代谢的方式与步骤,I相反应氧
6、化还原水解II相反应结合：葡萄糖醛酸结合，硫酸结合，乙酰化，甲基化，谷胱甘肽结合。结果：活化 or 失活,2022/12/3,23,2. 代谢部位及其催化酶,代谢部位：肝（主要）酶：专一性酶：胆碱酯酶，单胺氧化酶非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素P450系统，(细胞色素P450，CYP),2022/12/3,24,CYP的特点,选择性低,变异性较大,2022/12/3,25,3. 代谢的影响因素,遗传因素环境因素：酶的诱导与抑制生理因素与营养状态病理因素,2022/12/3,26,五、药物的消除,定义：药物及其代谢物通过消除器官被排出体外的过程。消除器官：肾脏（主要），等,2022/12/3,27
7、,肾小球滤过,肾小管分泌,肾小管重吸收,竞争分泌系统,肾消除,2022/12/3,28,弱酸性药物 弱碱性药物 阿司匹林 吗啡 头孢噻啶 哌替啶 呋塞米 氨苯蝶啶 青霉素 多巴胺 噻嗪类利尿药 丙磺舒,一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物,2022/12/3,29,胆汁消除,某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，也可自胆汁消除。肝肠循环：经门静脉、肝脏重新进入体循环的反复循环过程称为肝肠循环。,2022/12/3,30,第二节 药物的速率过程,2022/12/3,31,一、药动学基本原理,（一）药动学模型开放性一室模型开放性二室模型,2022/12/3,32,（二）消除速率
8、过程,一级动力学过程，又称一级速率过程,logCt =,Ke,2.303,logC0 t,2022/12/3,33,2. 零级动力学过程，又称零级速率过程,=K0C0,Ct= C0 k0 t,= K0,2022/12/3,34,零级动力学消除 时量曲线,2022/12/3,35,3.米-曼速率,当 KmC 时，则,当 C Km 时，则,dCdt=- ke,dCdt=- keC,Ct=C0- ket,2022/12/3,36,当 KmC 时，则,当 C Km 时，则,2022/12/3,37,二、药动学参数,（一）半衰期, t1/2血浆药物浓度降低一半所需的时间一级动力学消除的药物，零级动力学消
9、除的药物，,2022/12/3,38,（二）表观分布容积, Vd,体内药物总量按血浆浓度推算所需的体液总容积,2022/12/3,39,时间（h）,血药浓度（%）,（三）血药浓度-时间曲线下面积， AUC,2022/12/3,40,2022/12/3,41,（四） 生物利用度 F,药物进入血液循环的程度和速度,AUC（血管外给药, ev）,100%,绝对生物利用度：F =,AUC（标准制剂）,AUC（受试制剂）,100%,相对生物利用度：F=,2022/12/3,42,（五）总体清除率， CLtot,体内诸器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除：计算式：CL
10、 tot= VdKe = D/AUC,2022/12/3,43,（六）稳态血药浓度与平均稳态血药浓度,随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在给药间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度成为稳态血药浓度。CSS,又称坪值,2022/12/3,44,A型题,1.对弱酸性药物来说如果使尿中A.pH降低, 则药物的解离度小, 重吸收少, 排泄增快B.pH降低, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢C.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收少, 排泄增快 D.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢E.pH升高, 则药物的解离度小, 重吸收多, 排泄减慢,
11、2.以一级动力学消除的药物A.半衰期不固定B.半衰期随血浓度而改变C.半衰期延长D.半衰期缩短E.半衰期不因初始浓度的高低而改变,答案,答案,2022/12/3,45,3.首过消除影响药物的A.作用强度B.持续时间C.肝内代谢D.药物消除E.肾脏排泄,4.药物零级动力学消除是指A.药物消除速度与吸收速度相等B.血浆浓度达到稳定水平C.单位时间消除恒定量的药物D.单位时间消除恒定比值的药物E.药物完全消除到零,答案,答案,2022/12/3,46,5.舌下给药的特点是A.经首过效应影响药效 B.不经首过效应,显效较快C.给药量不受限制D.脂溶性低的药物吸收快E.吸收量比口服多,6.表观分布容积（
12、Vd）为2L/kg者，表示药物分布于A.血浆B.细胞外液C.细胞内D.脂肪组织中E.集中于某一器官,答案,答案,2022/12/3,47,7.如果给药间隔时间不变而增加药物剂量，其血药浓度达稳态需经A.78 t1/2B.23 t1/2 C.46 t1/2D.12 t1/2E.89 t1/2,8.首次剂量加倍目的是A.使血药浓度迅速达到CssB.使血药浓度维持高水平C.增强药理作用D.延长t1/2 E.提高生物利用度,答案,答案,2022/12/3,48,9.pKa是指A.弱酸性、弱碱性药物达到50%最大效应的血药浓度的负对数B.药物解离常数的负倒数C.弱酸性、弱碱性药物呈50%解离时溶液的pH
13、值D.激动剂增加一倍时所需的拮抗剂的对数浓度 E.药物消除速率,10.大多数药物在胃肠道的吸收方式是A.有载体参与的主动转运 B.一级动力学被动转运 C.零级动力学被动转运 D.简单扩散 E.胞饮,答案,答案,2022/12/3,49,11.药物肝肠循环影响药物A.起效快慢 B.代谢快慢 C.分布 D.作用持续时间 E.血浆蛋白结合,12.药物与血浆蛋白结合A.是难逆的B.可加速药物在体内的分布C.是可逆的D.对药物主动转运有影响E.促进药物排泄,答案,答案,2022/12/3,50,13.药物与血浆蛋白结合后A.作用增强B.代谢加快C.转运加快D.排泄加快E.暂时失去活性,14.生物利用度是
14、指药物血管外给药A.分布靶器官的药物总量B.实际给药量C.吸收入血液循环的总量D.吸收进入血液循环的分数或百分数E.消除的药量,答案,答案,2022/12/3,51,15.药物经肝代谢转化后A.毒性均减小或消失B.要经胆汁排泄C.极性均增高D.脂/水分布系数均增大E.分子量均减小,16.药物的消除速度决定其A.起效的快慢B.作用的持续时间C.最大效应D.后遗效应的大小E.不良反应的大小,答案,答案,2022/12/3,52,17.某药物口服和静脉注射相同剂量后时量曲线下面积相等，说明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.药物未经肝肠循环E.属一室模型,18.关于表现分布容积错
15、误的描述是A.Vd不是药物实际在体内占有的容积B.Vd大的药，其血药浓度高C.Vd小的药，其血药浓度高D.可用Vd和血药浓度推算出体内总药量E.可用Vd计算出血浆达到某有效浓度时所需剂量,答案,答案,2022/12/3,53,19.某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与k的关系为A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血浆药物浓度,20.药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着A.药物作用最强B.药物的吸收过程已完成C.药物的消除过程已完成D.药物的吸收速度与消除速度达到平衡E.药物在体内分布达到平衡,答案,答案,2022/12/3,54,21.恒量恒速给药最后
16、形成的血药浓度为A.有效血浓度B.稳态血浓度 C.峰浓度D.阈浓度E.中毒浓度,22.大多数弱酸性药和弱碱性药通过肾小管重吸收的方式是A.主动转运B.滤过 C.简单扩散D.膜动转运E.以上都不是,答案,答案,2022/12/3,55,23.丙磺舒与青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.减少青霉素的排泄C.降低青霉素的血浆蛋白结合率D.加速青霉素的肝脏代谢E.抑制肝药酶,24.药物透过血脑屏障作用于中枢神经系统需具备的理化特性为A.分子量大，极性低B.分子量大，极性高C.分子量小，极性低D.分子量小，极性高E.分子量大，脂溶性低,答案,答案,2022/12/3,56,B型题,A.达峰时间B.曲线下
17、面积C.半衰期D.清除率E.表观分布容积,25.可反映药物吸收快慢的指标是26.可衡量药物吸收程度的指标是27.可反映药物在体内基本分布情况的指标是28.可用于确定给药间隔的参考指标是,答案,2022/12/3,57,A.经23个t1/2后可达稳态浓度。B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变C.波动度减少，D.时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象E.用药后立即达到稳态浓度,29.重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时30.重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时31.重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量32.重复给药，不改变给药
18、剂量，缩短给药间隔时,答案,2022/12/3,58,X型题,34.哪些理化性质使药物易透过细胞膜A.脂溶性大B.极性大 C.解离度小D.分子大 E.pH低,33.药物的被动转运特征是A.通过类脂质的生物膜B.与药物的解离度无关 C.不耗能D.顺浓度梯度转运 E.无竞争性抑制现象,答案,答案,2022/12/3,59,35.肝药酶诱导剂有A.苯巴比妥B.氯霉素C.异烟肼D.青霉素 E.利福平,36.哪些给药途径有首过消除A.腹腔注射B.舌下给药 C.口服D.直肠给药E.静脉注射,答案,答案,2022/12/3,60,37.苯巴比妥中毒时静脉滴注碳酸氢钠的目的是A.促进苯巴比妥在肝代谢B.促进苯
19、巴比妥从肾排泄C.促进苯巴比妥自脑向血浆转移D.抑制胃肠吸收苯巴比妥E.碱化血液和尿液,38.按一级动力学消除的药物A.药物消除速率不恒定B.药物t1/2固定不变C.机体消除药物能力有限D.增加给药次数并不能缩短达到Css的时间E.增加给药次数可缩短达到Css的时间,答案,答案,2022/12/3,61,39.肾功能不良时A.经肾排泄的药物半衰期延长B.应避免使用对肾有损害的药物C.应根据损害程度调整用药量D.应根据损害程度确定给药间隔时间E.可与碳酸氢钠合用,40.零级消除动力学的特点是A.消除速率与血药浓度无关B.半衰期恒定C.单位时间消除药量与血药浓度无关D.体内药量按恒定百分比消除E.
20、单位时间内消除恒定数量的药物,答案,答案,2022/12/3,62,简答题,简述半衰期的定义和意义。试述药物代谢酶的特性。简述绝对生物利用度与相对生物利用度的区别。试比较一级消除动力学与零级消除动力学的特点,2022/12/3,63,选择题答案：,6E,11D,12C,13E,14D,15C,7C,8A,9C,10D,16B,17B,18B,19A,20D,21B,22C,23B,24C,25A,26B,27E,28C,29B,30D,1C,2E,3A,4C,5B,31E,32C,33ACDE,34AC,35ACE,36AC,37BCE,38ABCD,39ABCD,40ACE,2022/12/
21、3,64,简答题答案,1半衰期：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。半衰期的意义在于：反映药物消除快慢的程度，也反映机体消除药物的能力；一次用药后经过46个t1/2后体内药量消除93.5%98.4%。同理，若每隔个t1/2用药一次，则经过46个t1/2后体内药量可达稳态水平的93.5%98.4%；按t1/2的长短不同常将药物分为5类，超短效为t1/21h；短效为14h；中效为48h；长效为824h；超长效为24h；肝肾功能不良者t1/2改变，绝大多数药物的t1/2延长。可通过测定病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,2022/12/3,65,2药物代谢酶的特性,选择性低，能催化多种药物。变异性较大，常受遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异，在种族、种群间出现酶活性差异，导致代谢速率不同。酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。长期应用酶诱导药可使酶的活性增强，而酶抑制药能够减弱酶活性。,2022/12/3,66,3用于比较同一种药的不同给药途径的吸收情况。用于评价药品制剂之间、厂家之间、批号之间的吸收情况是否相近或等同。,2022/12/3,67,4一级消除动力学特点：药物按恒定比例消除；半衰期是恒定的；时量曲线在半对数坐标纸上呈直线；零级消除动力学特点：药物按恒定的量消除；半衰期不是固定数值；时量曲线在半对数坐标纸上呈曲线。,
