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1、胺碘酮在最新指南地位解读,国家心脏病中心 阜外心血管病医院杨艳敏,2010年的新指南,心律失常指南更新年 欧洲心房颤动处理指南 AHA心肺复苏与急救指南 欧洲复苏理事会复苏指南 AHA,ACCF预防院内尖端扭转性室速建议以上指南涵盖了心律失常急诊治疗的全部内容,静脉胺碘酮在急性心律失常中的应用2010指南中的总体地位,房颤： 在房颤急诊节律控制中的地位有所提高 保持了在室率控制中的地位 明确了特殊情况下静脉胺碘酮的位置室性心律失常： 在室颤和无脉搏室速中的地位不变 在宽QRS心动过速中的地位有微妙的变化胺碘酮较少引起尖端扭转性室速,2010 年ESC 房颤治疗指南于2010年8月28日ESC大
2、会公布,2010 ESC房颤指南对药物治疗的观念变化,2010 ESC房颤指南回答了2006年指南中未能解决的一些问题，更贴近临床，更具有可操作性强调了房颤处理的整体观念抗凝治疗受到了前所未有的重视，定位为改善预后的措施，口服抗凝药物地位提高，抗血小板地位下降节律或室率控制的主要目的是减轻房颤相关症状急性期的治疗，传统老药胺碘酮地位稳定长期治疗中，药物的安全性重于疗效，决奈达隆受到了推崇,房颤的自然进程和处理措施的定位2010 ESC指南重要更新,房颤处理流程2010 ESC指南重要更新,室率控制或节律控制：临床试验,室率与节律控制的策略,室率或节律控制在生活质量、心衰、左心功能、死亡、住院治
3、疗等方面无差别早期节律控制的益处并未体现初始治疗适当抗栓治疗和室率控制既使选择节律控制，始终应注意控制心室率无论是室率还是节律控制，均应以房颤相关症状的控制为主患者的意愿,2010 ESC指南重要更新室率控制仍为优选策略选择，主要原因是缺少有效节律控制的方法,胺碘酮在房颤新指南中的地位胺碘酮用于室率控制胺碘酮用于节律控制胺碘酮用于特殊人群,胺碘酮：急性室率控制室率,紧急情况下或低血压时，控制房颤伴心衰患者的心室率，推荐静脉给予洋地黄或胺碘酮（I B）。预激综合征时，推荐的药物为I类抗心律失常药物或胺碘酮（I C）。,急性心室率的控制,急性期室率控制目标80-100bpm,胺碘酮在室率控制中的推
4、荐长期室率控制,预激导致的房颤（或有房颤病史者），推荐的室率控制药物为普罗帕酮或胺碘酮（I C）。当其他方法无效或禁忌时，口服给予胺碘酮可能可控制心室率（IIb C）。,胺碘酮在房颤新指南中的地位胺碘酮用于室率控制胺碘酮用于节律控制胺碘酮用于特殊人群,药物转复Vs电转复,转复节律首选药物转律药物转复率低于电转复药物转复不需要镇静等便于操作且可预防房颤复发用药期间及停药后一段时间（usually about half the drug elimination half-life) 需要监测以防促心律失常,药物转复AF2006与2010年指南推荐级别,胺碘酮用于房颤药物复律的推荐级别提高,静脉胺碘
5、酮推荐用于器质性心脏病患者新发房颤的治疗（I A）,电复律前应用胺碘酮，可增加复律的成功率，并减少房颤复发（IIa B）,心脏复律的药物应用,心脏复律的药物应用,氟卡胺6h转复率67%-92%，大多数1h转复对房扑或持续性房颤无效避免用于缺血及心功能不全患者普罗帕酮转复时间30min-2h，转复律41%-91%对房扑或持续性房颤无效避免用于缺血及心功能不全患者弱阻滞作用，避免用于严重阻塞性肺疾病,心脏复律的药物应用,胺碘酮转复时间晚于氟卡胺、普罗帕酮数小时24h转复率80%-90%可用于器质性心脏病患者伊布利特90min转复律50%对房扑转复好于房颤重要的不良反应多形性室速,胺碘酮与IC类药物
6、转复心房颤动比较,胺碘酮与安慰剂和Ic类药物比较转复房颤Meta分析胺碘酮急症转复率在6-8h及24h优于安慰剂急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较：急性转复率相似早期转复率(1h内、 8h内)，IC类药物高于胺碘酮24h的转复率胺碘酮与 IC类药物相似，有略优趋势J Am Coll Cardiol 2003:41:255-626项与安慰剂对照的研究（595例患者） 7项与Ic对照研究（579例患者）,心脏复律的药物应用,药物转复率间比较的研究尚不足以得出孰优孰劣的结论，药物的选择依赖于禁忌症、副作用、药物成本等,新发房颤（48h）的处理流程,血流动力学稳定的器质性心脏病患者，应选择
7、静脉胺碘酮。,胺碘酮仍是长期节律控制的重要选择,根据原发心脏疾病，以下药物均可用于节律控制：胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔（I A）。胺碘酮维持窦律的疗效优于其他药物（I A），但由于其器官毒性，一般在其他药物治疗失败或禁忌时选用（I C）。NYHA III-IV级，或近期不稳定（一月内有失代偿发作）的NYHA II级心衰患者，应选择胺碘酮（I B）。,胺碘酮能更有效的维持窦律，预防房颤复发,Roy D, et al. N Engl J Med. 2000 Mar 30;342(13):913-20. Singh BN, et al. N Eng J Med 2005;352:1
8、86172.,根据基础病理情况选择抗心律失常药,抗心律失常药物维持窦律的原则2010 ESC指南重要更新,胺碘酮在房颤新指南中的地位胺碘酮用于室率控制胺碘酮用于节律控制胺碘酮用于特殊人群,胺碘酮在心衰患者中的应用,严重(NYHA III-IV级)或近期(4周内)不稳定心衰伴房颤患者，维持窦律的抗心律失常药物仅限于胺碘酮（I C）胺碘酮是房颤药物复律或使电复律易化的合理选择（IIa B）,血流动力学不稳定的急性心衰或低LVEF的患者，推荐胺碘酮作为室率控制的初始治疗（I B）,胺碘酮在特殊患者中的应用,静脉给予胺碘酮推荐用于减慢ACS患者房颤的快速心室反应（IC）,在具有术后房颤高危风险的患者中
9、，心脏术前应给予胺碘酮作为预防治疗（IIa A）,胺碘酮应考虑用于肥厚型心脏病患者的节律控制与窦律的维持（IIa C）,AHA心肺复苏指南中胺碘酮在室上性快速心律失常中的应用,特点：多通道阻滞剂（钠，钾，钙，非竞争性/阻滞剂适应症： 稳定的不规整窄QRS心动过速（房颤） 稳定的规整窄QRS心动过速 控制预激伴房性心律失常由于旁路传导造成的快速室率,2010年AHA心肺复苏和心血管急救指南在2010年AHA大会上公布,首个2010欧洲复苏理事会复苏指南同时公布,胺碘酮在高级心肺复苏中的应用AHA心肺复苏指南,在CPR,3次除颤和肾上腺素后使用胺碘酮,胺碘酮在高级心肺复苏中的应用,由于能够改善自助
10、循环的恢复（ROSC）率和入院存活率，胺碘酮是心脏骤停的一线抗心律失常药用于CPR，除颤和血管加压药物无效的室颤/室速（IIb, LOE B）,胺碘酮在宽QRS心动过速中的应用AHA心肺复苏指南,对稳定的室速或可能的室速，静脉抗心律失常药或电复律是较好的治疗策略若静脉用抗心律失常药，可考虑用普鲁卡因胺（IIa, LOE B），胺碘酮（IIb, LOE B）或索他洛尔（IIb, LOE B）普鲁卡因胺和索他洛尔不应用于长QT者若使用其中一种无效，不应在没有专家会诊的情况下使用第二种药,胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗,胺碘酮在血流动力学稳定的单形性室速、不伴QT间期延长的多形性室速和未能明
11、确诊断的宽QRS心动过速中应作为首选在合并严重心功能受损或缺血的患者，胺碘酮优于其他抗心律失常药，疗效较好，促心律失常作用低虽然有报道胺碘酮可以使持续性室速终止，但室速持续时间过长或血流动力学不可耐受时，应进行电复律主要功效是预防复发，这种作用可能需要数小时甚至数日才能达到,杨艳敏,朱俊, 等 中国心脏起搏与心电生理杂志 2001.10.25; 15(5): 298-300,胺碘酮抗心律失常应用指南2008,胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗,疗效：,杨艳敏,朱俊,宋有城等 静脉胺碘酮在危及生命的室性心律失常中的应用 中国心脏起搏与心电生理杂志 2001.10.25; 15(5): 298
12、-300,胺碘酮在快速室性心律失常的应用“电风暴”,小规模非随机研究证实胺碘酮对于其它药物治疗无效的反复发作的持续性室性心律失常有效心肌梗死后患者的电风暴，应用交感神经阻滞剂继之使用胺碘酮与其它抗心律失常药物比较明显降低短期死亡率胺碘酮合用受体阻滞剂是治疗电风暴最有效的方法,2008胺碘酮指南,胺碘酮与阻滞剂联合在电风暴中的应用,Koonlawee Nademanee, Treating Electrical Storm Sympathetic Blockade Versus Advanced Cardiac Life SupportGuided Therapy Circulation. 20
13、00;102:742-747,2008胺碘酮指南,美国AHA/ACC专家委员会2010年2月公布了院内预防扭转性室速的专家建议,我国专家建议2010年11月发表于中华心血管病杂志,药源性长QT,药物引起的QT间期延长已经引起了空前的注意药物引起QT延长和扭转性室速成为用药安全性关注的最重要的问题已有一些药物因为有QT延长和扭转性室速的报道而撤市美国FDA发布了指南（S7B），要求所有药品在上市前都要进行对QT间期影响的试验。所有药品在早期临床试验中都要进行全面QT试验，以确定后期试验的变化（E14）我国在药品审评中也开始要求进行这方面的试验,胺碘酮与QT延长,长期应用胺碘酮会明显延长QT，但却
14、很少诱发TdP胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长,所以没有引起折返性心律失常必要的基础。对于胺碘酮较少诱发TdP的另一个解释是抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电流,警惕低钾及心动过缓,胺碘酮合理应用,药理作用及电生理作用机制,2008胺碘酮指南,胺碘酮的细胞电生理作用,胺碘酮是以类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具、类抗心律失常药物的电生理作用。静脉和口服胺碘酮的作用不尽相同。静脉注射早期主要显、类作用，长期口服或静脉使用可出现III类作用，主要的胺碘酮的活性代谢产物去乙基胺碘酮产生,2008胺碘酮指南,胺碘酮的药理作用细胞电生理胺碘酮用于器质性心脏病的基础研究,胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞I
15、Na、Iks的敏感性大于正常心肌细胞，阻滞ICa-L、Ito、Ik1的敏感性又低于正常心肌细胞胺碘酮对电重构的肥厚心肌细胞急性电生理反应,有利于其在抗心律失常中的应用 周琳，蒋彬，蒋文平等. 胺碘酮对大鼠肥厚心肌细胞急性电生理作用的研究。中华心血管病杂志 2006; 34(2): 164-168,2008胺碘酮指南,胺碘酮急性作用的临床意义,肥大心肌的ICa-L对胺碘酮敏感小，不显负性肌力作用，可能与此有关静注胺碘酮对INa抑制明显，有助于中止INa依赖的折返性心速静注胺碘酮显示Iks阻滞，因此静注不发生TdP，可能与降低复极离散有关,2008胺碘酮指南,代谢特点,口服生物利用度30-50极高
16、的脂溶性，分布容积大（60L/kg）易在肺、肝、肾、心、脂肪等沉积， 脂肪、肌肉含量1030倍于血浆量，心肌浓度10-50倍于血浆浓度需要数月达到血浆稳态血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好 心脏移植患者AM平均累积91g后血浆和心脏AM和dAM含量（n=8）,Candinas R et al. Eur J Clin Pharmacol, 1998; 53: 331,2008胺碘酮指南,代谢特点,肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄清除半衰期变异大且长:口服 35-110天但分布半衰期短,静注后血药浓度迅速下降,Anastasiou-Nana MI. Amiodarone Concen
17、tration in Human Myocardium After Rapid Intravenous Administration Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:265-270,2008胺碘酮指南,使用方法与剂量的建议,静脉胺碘酮应用方法,负荷剂量+静脉维持量只给负荷量，不给维持量，药物浓度不能维持只给维持量，不给负荷量，延迟起效时间如何避免推注负荷量的副作用（低血压、肝损害）延缓推注速度适当减少推注负荷量，将初始维持量增加,静脉胺碘酮在房颤中的使用方法,无论是转复还是控制室率，用法都是一样 负荷量：5mg/kg，1小时给入 维持量：50mg/小时用药至转复（或
18、宣布失败）或室率控制在80-100次/分若需要，可接口服。,AHA心肺复苏指南中胺碘酮在室上性快速心律失常中的应用,用法： 负荷量：150mg，10分钟给入。必要时刻重复 维持量：1mg/分钟，6小时；以后减为0.5mg/分维持24小时 总量不超过2.2克副作用：心动过缓，低血压，静脉炎这一用法更像在宽QRS心动过速中的推荐,室颤/无脉搏室速时胺碘酮的用法,300mg，快速静注（或骨内）若仍有复发可再次给150mg，快速静注（或骨内）若转复成功，可持续静脉给药，900mg/24小时（ERS心肺复苏指南）,胺碘酮在室性心律失常中的应用方法,-2008胺碘酮应用指南,胺碘酮在宽QRS心动过速中的应
19、用欧洲复苏理事会复苏指南,室速或未明确的宽QRS心动过速胺碘酮300mg，20-60分钟静注，以后900mg/24小时,胺碘酮的用法ERS心肺复苏指南,胺碘酮300mg，根据患者血流动力学情况在10-60分钟内给入以后24小时静滴900mg若心律失常复发时可以重复150mg全天最大推荐剂量2克以往没有提出过对稳定的心动过速给300mg负荷量,胺碘酮在宽QRS心动过速中的用法AHA心肺复苏指南,负荷量：150mg静注10分钟需要时可以重复24小时最大用量:2.2克300mg的剂量伴有更多的低血压（溶剂所致）新的水溶性胺碘酮已批准在美国使用，无此副作用,胺碘酮应用相关问题,需要关注累积剂量,胺碘酮
20、应用相关问题,合理剂量：疗效与不良反应均与剂量相关： -威胁生命心律失常-追求药物的有效性 -非威胁生命心律失常关注药物的安全性室性心律失常较房性心律失常剂量大急性期应用较大负荷量，缩短起效时间长期维持应用较小剂量，避免不良反应,胺碘酮应用相关问题,如何判断疗效对于室速即刻终止作用弱，预防复发作用强增加静脉负荷剂量是为了在数小时内增加心肌组织的药物水平，缩短起效时间。但充分发挥其电生理作用可能需要数天的时间静脉应用早期复发多由于胺碘酮的蓄积量尚不足，需追加负荷量或采取其它措施终止心律失常，等待药物发挥充分疗效,胺碘酮应用相关问题,如何处理胺碘酮与阻滞剂关系两者均重要，协同作用阻滞剂可阻断交感神
21、经兴奋，改善心脏的基质，降低猝死及总死亡率，是基础治疗胺碘酮抗心律失常作用明确，发作期主要用药交互加量 -非发作期增加 阻滞剂量 -发作期增加胺碘酮剂量,阻滞剂中流砥柱胺碘酮-冲锋陷阵,不良反应,胺碘酮的不良反应消化系统,消化系统的不良反应如恶心、食欲下降和便秘很常见，特别是在开始服用负荷量时容易出现，减量后服用维持量时症状通常可以缓解。最严重的消化系统不良反应是肝损害和肝硬化。静脉应用发生肝脏损害较口服多见。如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上，应考虑肝损害的可能。,2008胺碘酮指南,静脉胺碘酮治疗的肝毒性 阜外心血管病医院单中心1214例调查,肝功能轻度异常（2倍正常上限）的发生率为11.5
22、%，显著异常（ 10倍正常上限）的发生率为1.1%肝功能损害发生在静脉胺碘酮后的3.62.4 天肝功能损害者减量或停药,并给予保肝治疗后可在数天内恢复正常爆发性肝炎聚山梨醇酯80（静脉胺碘酮的助溶剂）所致,黄兴福，杨艳敏，朱俊等 中国心脏起搏与电生理杂志 2007，21,胺碘酮的不良反应肺毒性,胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性，起病隐匿，最短见于用药后一周，多在连续应用胺碘酮3-12个月后出现最早表现为咳嗽，但病情发展时可出现发热和呼吸困难胸部X线片或高分辨肺CT扫描显示局部或弥漫纤维化，一氧化碳弥散功能（DLCO）较用药降低15%，诊断可确定,2008胺碘酮指南,胺碘酮的不良反应肺毒性,一
23、旦出现肺部不良反应，应予停药糖皮质激素治疗胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的。肺毒性的早期表现可以类似于充血性心力衰竭，因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。目前临床实践中主张使用小剂量维持，肺毒性的发生率大大降低,发生率1%。,2008胺碘酮指南,胺碘酮的不良反应甲状腺,甲状腺功能异常较常见，即可引起甲减，也可引起甲亢胺碘酮为苯并呋喃的一种衍生物，化学结构式与甲状腺激素相似胺碘酮抑制T3与受体结合暴露于高碘环境可影响甲状腺激素的合成和自动调节功能药物本身效应：胺碘酮本身可改变碘甲酰原氨酸脱碘酶的活性、抑制T3与甲状腺激素细胞核受体的结合，剂量依赖的细胞毒作用、
24、 潜在的甲状腺疾病和环境因素,2008胺碘酮指南,胺碘酮与甲状腺功能,在最初的3个月常会出现TSH升高 ， 游离T4、总T4增高，轻度游离T3减少，并不意味着甲功异常。不建议3月内检查甲功3个月后，达到新的平衡，TSH重新恢复正常，可以作为评 甲功的指标，但是T4将保持正常高值或升高，T3维持正常低值 在治疗早期出现抗甲状腺抗体是出现甲功异常的危险因素长期服药者甲状腺毒性10，甲减比甲亢多24倍若无法停药，可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药,2008胺碘酮指南,胺碘酮的不良反应甲状腺,在随访中监测TSH很重要，T3降低，TSH升高5IU/ml，应考虑为甲状腺功能低下（甲减）。甲减用左旋甲状腺素易于治疗,使TSH正常化。T3升高，TSH下降0.1IU/ml ，应考虑为甲状腺功能亢进（甲亢）甲亢可加重房颤或出现室性快速性心律失常，故应停用胺碘酮。加用抗甲亢药物或激素。,2008胺碘酮指南,小 结胺碘酮的应用,根据2010年更新的各项指南，静脉胺碘酮仍是心律失常急救的主要药物从安全性角度，静脉胺碘酮可用于各种器质性心脏病，急性缺血和心功能不全不同心律失常情况决定了用药的剂量和方法，急危患者快速大量，稳定患者慢速低量效益/安全性是永恒的主题 威胁生命的心律失常-药物的有效性非威胁生命的心律失常-药物的安全性,谢谢,
