肿瘤遗传学课件.ppt

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1、cancer genetics,肿 瘤 遗 传 学,肿瘤（tumor)一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。,环 境 因 素 外源性因素,1、化学致癌,直接致癌物: 烷化剂、亚硝酰胺类,间接致癌物,促癌物:糖精,多环芳烃类:烤制、 熏制鱼类,亚硝胺类:油煎食品 酸菜,2、物理致癌 如:电磁波、放射性同位素、紫外线等,电离辐射,产生电离自由基,破坏DNA分子结构,染色体断裂,非原位重接,3、病毒致癌,DNA病毒,RNA病毒 逆转录病毒,急性RNA致癌病毒,慢性RNA致癌病毒,肿瘤遗传学 从遗传学的角度，研究肿瘤发生发展的 一门的分支学科。,遗传现象,肿瘤发生的分子学机制,单基因传递方式的肿瘤,

2、恶性肿瘤的遗传易感性,染色体异常与肿瘤,遗传现象,1.癌家族(cancer family) 2.遗传性恶性肿瘤 3.遗传性癌前病变（ AD）,单基因传递方式的遗传性肿瘤,概念：一个家系在几代中有多个成员 发生同一器官或不同器官的恶性 肿瘤。,1、癌家族(cancer family),Warthin（1931）首报G家族，后Hause（1936）、Lynch（1971）相继研究确认,7代842个成员95名癌患者，113个癌 48人结肠癌，18人子宫内膜癌;19人40岁前,13人多发;72名双亲之一为患;男：女=47 ：48。,Lynch 癌家族综合征,2、遗传性恶性肿瘤,1)视网膜母细胞瘤（re

3、tinoblstoma RB),是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/21000-1/10000，4岁前发病,临床表现：早期眼底灰白色肿块；后期肿瘤长入玻璃体，瞳孔呈黄色光反射被发现-“猫眼”。,1)视网膜母细胞瘤（RB),类型：,遗传型（AD) 非遗传型,双侧；发病早， 单侧；发病晚，一岁半前发病 两岁以后发病,del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长 人中、大耳智力低下。,1)视网膜母细胞瘤（RB),第一次突变：生殖细胞或亲代遗传 体细胞,第二次突变：体细胞 体细胞,发生机制：二次突变学说,遗传型 非遗传型,二次突变学说（分子水平）,遗传型,RBRB,RBrb,rbrb,生殖细胞突变,体细

4、胞突变,非遗传型,RBRB,体细胞突变,体细胞突变,RBrb,rbrb,抑癌基因RB,2)肾母细胞瘤（Wilms瘤) 婴幼儿恶性胚胎肿瘤。 WT为一种抑癌基因,3)神经母细胞瘤（NB),3.遗传性癌前病变（ AD）,一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。,家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变。90未经治疗的患者将死于结肠癌。,1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FP

5、C）,临床表现：病变在结肠、直肠, 肠梗阻或血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，40岁前恶变为癌。APC的基因现定位于5q21。,结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。 结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous polyposis coli, APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白。,3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2,2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31,患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿

6、。 致病基因已定位9q22.3-q31 。,2基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD,肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示瘤体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成，基质含丰富粘液。3%-15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌或神经纤维肉瘤。17q11.2,3. 神经纤维瘤 (neurofibromatosis, NF),恶性肿瘤的遗传易感性,一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性（genetic susceptibility），在此基础上接受了环境因素，导致肿瘤。,恶性肿瘤的遗传易感性,

7、1.染色体脆性部位与肿瘤,2.染色体不稳定综合征与肿瘤,3.免疫缺陷与肿瘤,恶性肿瘤的遗传易感性,1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤,肿瘤的发生,特定的易感基因,外界环境因素,概念：染色体上的某一点在一定条件 下， 易于发生变化而形成裂隙或断裂。,1、染色体脆性部位与肿瘤,a.罕见型脆性部位,5-嗅脱氧尿苷 10q25,远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12,特点：表达率高， 呈孟德尔遗传,叶酸敏感的脆性部位（如图）,b.普通型脆性部位,特点：存在于一般人，表达率低；部 位有71个。,3p14 4q316q2611p1316q23,2）与恶性肿瘤的关系,1983年yun

8、is提出,罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件,例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13, 13% t（12；14）（q13;q32),普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位,例如 Wilms瘤是del(11)(p13p14),2.染色体不稳定综合征与肿瘤,概念：一些疾病或综合征由于其DNA修 复缺陷而致染色体不稳定，易发 生断裂或重排。在此基础上易患 白血病或其他恶性肿瘤。,Bloom综合征（BS) AR,身体矮小，一岁时面部露于日光部位出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状-毛细血管扩张。患者有免疫功能缺陷，常伴白血病或其他恶性肿瘤。,Blooms 综合征（bloom syndrome, BS）,

9、Bloom综合征（BS),1）姐妹染色体交换率高2）染色体断裂和重排，染色单体 型交换，四射体,外周血中：超氧化物含量增高，过氧 化物的清除率降低,此病AR ：致病基因位于15q26.1,3、免疫缺陷与肿瘤,人体的免疫系统,T细胞的免疫监视,杀灭新发生恶性细胞,1）遗传性免疫缺陷与肿瘤,严重联合免疫缺陷症：AD,胸腺小。缺少T细胞和B细胞,不能形成抗体，易感染,腺苷脱氨酶（ADA)缺乏 20q12-q13.1,临床表现：,病因：,2）获得性免疫缺陷与肿瘤,获得性免疫缺陷综合征（AIDS)或艾滋病,临床表现：,艾滋病病毒感染,T4标记T细胞,增殖,破坏T4细胞,导致生殖系统及肿瘤,病因：,患者免

10、疫功能缺陷,染色体异常与肿瘤,1.肿瘤染色体数目异常,2.肿瘤染色体结构异常,染色体异常与肿瘤,干系（stem line)：,在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆就构成其干系。,众数（modal)：干系的染色体数目。,旁系(side line)：,除干系以外，还存在一些非主导的克隆,1.肿瘤染色体数目异常,多为非整倍体,超、亚二倍体,实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间,癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体,胃癌 46，XX（XY）+8 46，XX（XY）+8，+9,2.肿瘤染色体结构异常,标记染色体：在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异

11、常并产生部分染色体断裂与重接，形成结构特殊的染色体。,标记染色体：,1）特异性标记染色体：一小部分标记染色体能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标记染色体，是非随机事件，但与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关,Ph染色体,诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞 中发现比G组还小的近端染色体,1971澳瑞尔登荧光显带法 22q大段缺失后剩余部分,1973罗利 t（9；22） (q34;q11),德克雷思首次发现 融合基因ABL-BCR1,Ph染色体的临床意义： ：,95%的CML是Ph阳性诊断依据,根据Ph的有无，可区别其它血液病,Ph染色体致病的分子机制：,9q,22q,C-bcr基因(1

12、30kb),C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）,14q+染色体,是Burkitt淋巴瘤的特异染色体,75%患者有14q+,t(8;14)(q24;q32) 形成14q+ 8q-, 实体瘤染色体丢失,肺癌 del(3)(p14p23)抑癌基因 PTPG丢失,2）非特异性染色体,肺癌中1p、6q,胃癌中 1p、7q,（一）单基因传递方式的遗传性肿瘤,1.癌家族(cancer family) 2.遗传性肿瘤 3.遗传性癌前病变（ AD）,(二) 恶性肿瘤的遗传易感性,1.染色体脆性部位与肿瘤,2.染色体不稳定综合征与肿瘤,3.免疫缺陷与肿瘤,(三）染色体异常与肿瘤,1.肿瘤染色体数目异常

13、,2.肿瘤染色体结构异常,小结,多基因遗传的肿瘤,多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。 如:乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。,环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤,机体某些基因,控制环境致畸因子的代谢,肿瘤的遗传易感性,芳烃环化酶(AHH),吸烟,多环芳烃,AHH,较高活性的致癌氧化物,促进肺癌的发生,AHH基因位于,2q23-qter,AA活性高 Aa活性低,按AD遗传,遗传因素,环境因素,肺癌,+,一、癌基因（oncogene),1.定义,正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的,能引起

14、细胞恶性转化的基因。,第二节 肿瘤发生的分子学机制,2.癌基因的发现,1910 Rous发现，鸡肉瘤的无细胞抽提液，注入健康鸡身上引起肉瘤RSV。,1970 Baltimore和Temin发现病毒感染宿主细胞，RNA逆转录出DNA,整合基因组。,Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端的一个RNA片断,1971 Martin 细胞的恶性转化为RSV基因组中的一个特定基因相关，即病毒癌基因v-onc，命名为v-src。,细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)或原癌基因,Bishop 用v-src 的cDNA为探针与正常鸡细胞杂交，证实鸡细胞基因组有与v-src同

15、源的序列，提出细胞癌基因或原癌基因C-SRC。,定义：,动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因顺序大致相同的DNA片段，具有潜在的细胞转化基因。,3.细胞癌基因的分类,1）生长因子,2) 生长因子受体,3) 蛋白激酶 SRC,5）核内转录因子,SIS INT2 HST,ERBB1 FMS KIT ERBA,4）信号转导蛋白 RAS PIM,MYC JUN FOS,4.细胞癌基因的功能,在发育过程中一定时间、一定地点、一定组织中定量地表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进生长发育。在机体生长发育过程完成后，多处于封闭状态，即不表达或低表达。一旦在错误时间、不恰当地点、不适量地表达，导致细胞

16、恶性转化。,5.细胞癌基因的激活,1）点突变,膀胱癌HRAS癌基因12位密码子GGC变GTC甘氨酸为缬氨酸,2）启动子的插入,3）基因扩增,4）染色体易 位或重排,二、抑癌基因（tumor suppressor gene） - 抗癌基因（anti-oncogene）,概念：,是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基因均丧失功能或活性后，形成隐性纯合状态才失去抑制肿瘤发生的作用。,1.抑癌基因的发现,1971 Harris发现,小鼠恶性肿瘤细胞,正常小鼠细胞,不形成肿瘤,融合杂种细胞,杂种细胞染色体丢失,出现肿瘤特征,人宫颈癌Hela细胞株,正常成纤维细胞,融合杂种

17、细胞,抑制癌的发生,正常基因组有抑制肿瘤形成的基因,2.已认识的抑癌 基因和其功能,1）视网膜母细胞 癌基因（RB),患者都有13号染色体大小不等的缺失，重叠部分为13q14,细胞水平：,1）视网膜母细胞癌基因（RB),13q12-q14 p7F12作为探针,MSPI的酶切片段,杂交电泳,4.3kb杂合性、酯酶D基因缺失,RB在ESD附近,分子水平1983 Cavanee,1986 完成RB基因的测序,1988 RB基因,逆转录病毒为载体,导入视网膜母系胞瘤细胞系中,抑制肿瘤,证明抑癌基因作用,长200kb,27个外显子，mRNA长4.7kb，928个氨基酸，是一种能与DNA结合的磷酸化蛋白质

18、，另外，GGAAGTGA元件对P53的作用敏感。,RB基因：,RB基因功能：,RB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E2F相结合，使细胞停止转录，细胞不能通过G1其控制点(R点 )，不进S期，不增殖。另一方面， RB蛋白质与DNA结合后直接抑制了细胞癌基因C-MYC的表达，从而影响DNA的复制。,2）肿瘤蛋白p53基因,53基因 ：17p13.1,长20kb，11个外显子,mRNA长2.8kb，有393个氨基酸组成,产物为p53蛋白质,2）肿瘤蛋白p53基因,Tp53基因功能：,编码一种磷酸化蛋白质，是一种转录活性因子，可激活RB、p21、p27,cyclinE和CDK2的结合,抑制,转录因子

19、E2F的活性,细胞不能G1进入S期,阻止细胞分裂,三、肿瘤转移抑制基因,1.转移抑制因子(nm23H1）,2.金属蛋白酶的组织抑制因子2（TIMP2),nm23H1基因：17q12-q21，长8.5kb，5个外显子,产物：,合成核苷二磷酸激酶A,TIMP2基因：17q22-q25,产物可抑制胶原的裂解，从而抑制癌的转移,四、癌发生的一般机理,（一） 肿瘤的单克隆起源假说（二） knudson的二次突变假说（三）肿瘤的多步骤损伤学说,单克隆起源学说： 肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆,最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。学说的证实：同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。,细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。学说的证实：遗传性视网膜母细胞瘤 散发性视网膜母细胞瘤 双侧 单侧 早发 家族性 晚发 散发性 二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。,二次突变论学说,抑癌基因 APC 5q21-q22,KRAS2 12p11.1-p12.1,DCC 18q21,Tp53 17p13.1,转移抑制因子（nm23H1 ） 17q12-q21,Nm-23H1,肿瘤的多步骤损伤学说,