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1、2022/12/3,药理学,-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及新型-内酰胺类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多，故在临床上应用广泛。,第二十八章,2022/12/3,药理学,化学结构相似：,头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸（6-APA）,2022/12/3,药理学,抗菌机制相似：,（1） 通过-内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损
2、，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（繁殖期杀菌剂）（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,2022/12/3,药理学, 产生-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶）-水解酶。 缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。牵制机制-内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。 改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌体内。加速药物外排。 改变PBPs，使内酰胺类对PBPs亲和力降低。,【耐药机制】,2022/12/3,药理学,第一节 青霉素类,本类基本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（CO-R）组成。母核6-APA由-内酰胺环（B环）和饱和噻唑环（
3、A环）骈和而成，为抗菌活性必需部分，-内酰胺环破坏后，抗菌活性即减弱或消失；侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关,2022/12/3,药理学,天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代了天然青霉素母核上的侧链而获得。,2022/12/3,药理学,青霉素G简称青霉素，其侧链为苄基，故又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，其粉剂在室温中稳定，易溶于水；但水溶液极不稳定，20放置24h，抗菌活性迅速下降，且可生成与变态反
4、应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免配伍应用。,一、天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,2022/12/3,药理学,【体内过程】 1.不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h。2.分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症时可达到有效浓度。3.几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。,2022/12/3,药理学,【抗菌作用】 青霉素G抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱，对
5、立克次体、真菌、病毒、原虫无效。1.革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药，肠球菌敏感性较差。2.革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。,2022/12/3,药理学,3.革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍，但仍有部分敏感。4.螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体对青霉素高度敏感。5.放线菌 放线菌对青霉素敏感。,抗药性 最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶,2022
6、/12/3,药理学,抗菌特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌、病毒无效。,2022/12/3,药理学,【临床应用】 青霉素G是最早应用于临床的抗生素，因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可作为治疗敏感菌感染的首选药物。1.革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染；草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大剂量静脉滴注，以增加药物透入，并合用庆大霉素增强疗效；敏感的金黄色葡萄球菌引起
7、的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。,2022/12/3,药理学,2.革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎（流脑），青霉素和磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。3.革兰阳性杆菌感染 如破伤风、白喉、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。4.螺旋体感染 如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。5.放线菌感染 如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。,2022/12/3,药理学,【不良反应】1.过敏反应 为青霉素类最常见的不良反应。各种类型的变态反应均可出现，以皮肤粘膜过敏反应
8、和血清病样反应多见，多不严重，停药后或服H1受体阻断药可消失。少数严重者可发生过敏性休克，在抗生素中其发生率最高，发生与发展迅猛，表现为心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏细弱、血压下降，喉头水肿、呼吸困难、抽搐和昏迷等，如抢救不及时可死于呼吸和循环衰竭。,2022/12/3,药理学,防治措施为：详细询问药物过敏史，有青霉素过敏史者禁用，有其他药物过敏史者慎用；初次使用、停药时间超过24h以上或使用中更换批号者，使用前须作皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用；避免饥饿时使用、避免滥用和局部应用；注射液须临用前新鲜配制；,2022/12/3,药理学,注射后应观察30min，无不良反应时方可离开；用药前应做
9、好抢救准备；一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%的肾上腺素0.51ml，严重者可稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，同时采取吸氧、人工呼吸等其他急救措施。,2022/12/3,药理学,2.赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时可出现全身不适、寒战、发热、咽痛、心率加快等症状加重现象，可危及生命。可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起，一般发生于开始治疗后的68h，于1224h消失。可用小剂量分次给药的方法，也可用糖皮质激素、地西泮预防给药以减轻之。 3.鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、肌肉震颤、抽搐、昏迷，称为青霉素脑病，应予注意 4.其它:肌内注射青霉
10、素可出现局部刺激症状，如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐尤为严重。,2022/12/3,药理学,青霉素G虽具有高效、低毒的优点，但其缺点是：不耐酸，口服无效；不耐酶（-内酰胺酶），细菌（特别是金葡菌）对其容易产生耐药性；抗菌谱窄，对多数革兰阴性杆菌（含铜绿假单胞菌）无效；易引起过敏反应。,2022/12/3,药理学,二、人工半合成青霉素,抗菌机制和不良反应与青霉素相同，主要不良反应仍是过敏反应，且与天然青霉素间有交叉过敏反应，使用前须作皮肤过敏试验。口服青霉素可引起胃肠反应。,耐酸青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌青霉素主要作用于G-菌的青霉素,2022/12/3,药理学,
11、1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点：耐酸，口服吸收好 不耐-内酰胺酶 抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不 及青霉素，主要用于革兰阳性球菌引起的较度感染,2022/12/3,药理学,2. 耐酶青霉素类 甲氧西林苯唑西林氯唑西林 双氯西林氟氯西林特点 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不及青霉素以双氯西 林作用最强， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,2022/12/3,药理学,3. 广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 特点 ： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对
12、G-杆菌有效，但对铜绿假单胞菌无效 可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,2022/12/3,药理学,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林哌拉西林阿洛西林 美洛西林等。 特点：不耐酸，不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染，如烧伤创面感染,2022/12/3,药理学,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林 匹美西林 替莫西林 特点： 1. 对G- 菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,2022/12/3,药理学,第二节
13、 头孢菌素类 从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素优点为：抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对-内酰胺酶稳定，过敏反应少（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等。该类抗生素发展极快，日益受到临床重视。根据其发展次序、抗菌作用特点、对-内酰胺酶稳定性和对肾脏毒性不同，可分为四代头孢菌素,2022/12/3,药理学,头孢菌素类抗菌机制与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，妨碍粘肽的合成，抑制细菌细胞壁的合成，属繁殖期杀菌药。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药。,2022/12/3,药理学,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢
14、噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,2022/12/3,药理学,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性
15、 用途 肾毒性 G+ G-第一代 强 弱 耐青霉素 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效第二代 较弱 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,2022/12/3,药理学,第三节 新型-内酰胺类抗生素,（一）头霉素类（二）氧头孢烯类（三）碳青霉烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂,2022/12/3,药理学,一、头霉素类头孢美唑（crfmetazole）、头孢西丁（
16、cefoxitin）抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相似 ，通常归入第二代头孢菌素类。抗菌谱广，对多数-内酰胺酶有较高的稳定性，对革兰阴性杆菌抗菌作用较强，对厌氧菌有高效，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效。主要适用于厌氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、腹腔感染、妇科感染等。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿等。,2022/12/3,药理学,二、拉氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌作用强,2022/12/3,药理学,三、碳青霉烯类亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）亚胺培南，又称亚胺硫霉素，
17、其化学结构和作用机制与青霉素相似，与青霉素结合蛋白亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐酶等特点。本药单独应用在体内易受肾脱氢肽酶降解而失活，故须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量合用，制成的复方注射剂称为泰能。临床用于革兰阳性和阴性需氧菌和厌氧菌所致的严重感染。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。美罗培南抗菌作用与亚胺培南相似，但对肾脱氢肽酶稳定，是第一个可单独给药的碳青霉烯类药物。,2022/12/3,药理学,四、单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂2、对G-杆
18、菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染,2022/12/3,药理学,五、-内酰胺酶抑制药克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 他唑巴坦(tazobactam) -内酰胺酶抑制药化学结构中虽也具有-内酰胺环，但本身抗菌作用弱，其主要作用是通过抑制多种-内酰胺酶而保护不耐酶的-内酰胺类抗生素免遭破坏，可扩大并增强-内酰胺类抗生素的抗菌作用。,临床常用复方制剂有：奥格门汀（augmentin，含阿莫西林/克拉维酸钾）、替门汀（timentin，含替卡西林/克拉维酸钾）；优立新（unasyn，含氨苄西林/舒巴坦）等。,2022/12/3,药理学,青霉素
19、的发现：英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大弗莱明( Alexander Fleming) 在1928年9月的一天早上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长出了青霉菌团稀释800倍仍有杀菌能力。,2022/12/3,药理学,1939年二战爆发，弗莱明和一位英籍澳大利亚病理学家弗洛里（florey）及一位德国化学家Chain(钱恩)确定了青霉素的化学结构共同做了大量的研究工作。他们在美国建工厂，美国对这项工作极为重视，如同实施制造原子弹的“曼哈顿”工程一样，由国家组织实施了青霉素工程。在研究过程中在一个西瓜皮上发现了优质青霉菌种，用玉米粉（糊）发酵培养青霉菌使青霉素产量提高了10倍，最后他们终于把青霉素提纯成晶体。,2022/12/3,药理学,第二次世界大战期间，青霉素的应用挽救了成千上万人的生命。青霉素的伟大发现，是科学史上的一项奇迹。人们把青霉素、原子弹、雷达并称为第二次世界大战期间三大发明。1945年弗莱明、弗洛里和钱恩三人同时获得诺贝尔生理学和医学奖。,
