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1、第十三章药物动力学在临床药学中的应用,第一节 给药方案设计第二节 患者的给药方案调整第三节 治疗药物监测与给药方案个体化第四节 特殊人群的药物动力学,第一节 给药方案设计,一、给药方案设计的一般原则二、负荷剂量（首剂量）三、根据半衰期设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案六、非线性药物动力学给药方案设计,一、给药方案设计的一般原则,1、药物发挥最佳效果有效性：MEC安全性：MTC,决定给药方案的因素,治疗指数小的药物 非线性药物动力学特征药物 生理活性很强的药物 治疗窗较宽药物 t1/2、Css、Css 血药浓度临床疗效或药物毒副作用 血药浓度 血药浓
2、度临床疗效或药物毒副作用 药效学指标,相关,不相关,个体化给药,2、根据临床诊断优选药物剂型3、根据药物的药动学和药效学性质确定最 佳给药方案（动力学参数、治疗指数、给药剂量、给药间隔）4、根据个体病人的情况调整给药方案生理状态：年龄、体重、性别、营养状况病理状态：肝、肾、胃肠道、心血管疾病状态用药情况及环境：合并用药、耐药性、患者依从性,制定临床给药方案的步骤：根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。根据药物治疗指数和半衰期，用药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法计算最适剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。将
3、以上三步确定的初步给药方案用于患者，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与剂量调整，直到获得临床最佳给药方案。,二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose）,为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用 X0* 表示; 维持剂量：X0,（一）单室模型特征药物负荷剂量求算1静脉注射给药负荷剂量求算 第1次静脉注射给以负荷剂量 ，经过一个给药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度 ，即最小有效治疗浓度，则,当= t1/2
4、时,2血管外给药负荷剂量求算,若值较大，ka k时,(与静注一致),由于，若值较大时，,（二）双室模型静注,(与静注一致),三、根据半衰期设计给药方案,超速处置类药物 t1/21h, 如青霉素G 为0.7h快速处置类药物 t1/2在14h，如链霉素2.5h中速处置类药物 t1/2在48h，如美沙酮7.6h慢或极慢处置类药物 t1/28h，如地高辛40.8h,1按t1/2给药（= t1/2） 中速处置类，负荷剂量（2X0）2t1/2很短的药物 超速处置和快速处置类 治疗窗较宽 加大剂量，延长 治疗窗较窄 静脉滴注3t1/2较长的药物 慢或极慢处置类，缩短、多次分量给药 4非线性药动学药物 治疗药
5、物检测5. 肾功能衰减患者 依据t1/2变化调整给药方案,引起t1/2变动的因素（1）剂量效应（2）个体差异（3）年龄的影响（4）药物相互作用的影响 （5）生理及疾病因素的影响,四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案,单室模型药物,双室模型药物,X0/保持不变，Css不变。但频幅会随发生改变,已知普鲁卡因胺胶囊F=0.85,t1/2=3.5h，V=2.0L/kg。若患者体重76kg，X0500mg，要维持 4ug/ml，求给药周期和负荷剂量,因为t1/2, X0*= 2X0= 1000 mg,五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案,药物治疗指数药物治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之
6、比值。对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，MEC）的比值。,TI=,（一）静脉注射给药方案设计单室模型,（0t）,已知某抗生素t1/2=3h，V=200ml/kg，有效治疗浓度515ug/ml,当血药浓度超过20ug/ml时，出现毒副作用。请设计给药方案。,计算验证,（二）血管外给药方案设计单室模型,简化后得,（三）静脉滴注给药方案设计 t1/2短、治疗指数小的药物1单纯静脉滴注 单室模型,双室模型,2静脉滴注与静脉注射同时给药方案3先静脉注射后静脉滴注给药方案 4间歇静脉滴注给药方案,已知某药物t1/2=
7、55h，V=60L，有效治疗浓度0.52.5mg/L,患者首先静脉注射给药10mg，0.5h后，以10mg/h速率静脉滴注给药，试问静脉滴注3h血药浓度是否在治疗范围内,一、肾功能减退患者的给药方案调整根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案Wagner法Giusti-Hayton法 Ritschel一点法与重复一点法,第二节 患者的给药方案调整,（一）根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案,肌酐清除率（CLcr）反映肾功能 CL=kV肾功能正常100120ml/min肾功能轻度减退5080 ml/min肾功能中度减退1050 ml/min严重减退CLcr 10 ml/min,若F和
8、V与肾功能减退程度无关,若不变，则肾病患者给药剂量为,若X0不变，则肾病患者给药周期为,药物体内总清除率（Cl）,Clr与Clcr成正比 Clr=AClcr 肾功能减退患者: 药物总清除率Cl（r） 药物消除速度常数k（r）,（二）Wagner法,k：消除速度常数 a：非肾消除速度常数,b：比例常数Clcr：肌酐清除率,根据Clcr求算Cl(r),k(cr)再调整给药方案,（三）Giusti-Hayton法,假设,Giusti-Hayton因子,则,根据肌酐清除率求算肾排泄分数fe=kr/k，再调整给药方案,（四）Ritschel一点法与重复一点法,1. Ritschel一点法试验剂量X0试消
9、除相（tx，Cx）（一点）、血清肌酐浓度Cs （mg%） 1）Cs换算出患者的Clcr,男性,女性,以Clcr求算出患者的k(r),S：男性患者为0，女性患者为12 F：原形药物从尿中排出的分数 Clcr：正常人肌酐清除率，等于120ml/min Clcr（r）：由 Cs计算得到的肌酐清除率,3）按比例增大或减小剂量达到治疗所需的稳态最 小血药浓度,2）患者的Cx和k(r) 预测该试验剂量的稳态最小血药浓度,Ritschel一点法的应用条件： 患者的V和k中，只有一个参数发生变化，另一个参数不变或变化很小,第一个X0,试，消除相（t1，C1）（一点）第二个X0,试，相隔相同时间 （ t2 ，C
10、2）（一点）给药间隔，两次取血时间之差患者消除速度常数k(r)为,适用范围：患者的V和k都发生变化，或无法准确测定,2. 重复一点法,二、肝功能改变患者的给药方案调整,1肝功能改变对药动学的影响 代谢药物代谢酶P450的活性将受影响分布血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强吸收肝硬化时药物的生物利用度提高对药物半衰期的影响肝硬化大多数药物半衰期延长，少数药物不变急性病毒性肝炎大多数药物半衰期不变少数药物的半衰期缩短不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异,2肝功能改变患者的剂量调整 基于肝病患者残存的肝功能进行剂量调节假设：所有代谢过程都发生在肝脏所有原形药物均由尿液排泄
11、代谢符合线性动力学特征蛋白结合率低或没有特定的结合,某药物t1/2=0.5h,30%的原形药物经肾消除，每天静注5g，若患者肝功能减退50%，应如何调整剂量,k= ke + kb, ke=0.3k, kb=0.7kk病ke+kb病0.3k+0.5*0.7k=0.9h-1X0病(k病/k)*X0=3.25g,第三节 治疗药物监测与给药方案个体化,治疗药物监测(TDM)：以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。,血药浓度分析技术临床药理学,TDM两个重要组成部分,给药方案个体化
12、程序图示,治疗药物监测的对象：治疗指数低的药物具有非线性动力学特征的药物肝、肾、心及胃肠功能损害的患者合并用药治疗作用与毒性反应难以区分,治疗药物监测的临床意义指导临床合理用药、提高治疗水平确定合并用药的原则药物过量中毒的诊断作为临床辅助诊断的手段作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段,一、老年人药物动力学的变化二、孕妇的药物动力学变化三、儿童的药物动力学,第四节 特殊人群的药物动力学,一、老年人药物动力学的变化,（一）年龄增加对药物吸收的影响 1.胃酸缺乏及pH 升高影响药物解离度、脂溶度2.胃排空速度老年人胃排空速度减慢，Ka 和Cmax下降，吸收半衰期和tmax 延长3.
13、胃、肠活动程度和吸收面积老年人的胃、肠运动较少，同时伴有胆汁和肠道消化酶减少，胃、肠道吸收面积和吸收细胞减少4.胃肠及肝血流老年人胃肠道及肝血流减少,（二）年龄增加对药物分布的影响 1.机体成分老年人体内水分下降，脂肪组织增加，导致脂溶性药物分布容积增大，而水溶性药物则相反2.药物与血浆蛋白的结合 老年人血浆白蛋白浓度下降，蛋白结合率高的药物游离浓度增加，表观分布容积增加，作用增强，甚至出现毒性反应3.年龄与药物的分布容积老年人体液总量减少,（三）年龄增加对药物代谢的影响年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少药物半衰期较长,（四）年龄增加对药物肾排泄的影响
14、 年龄增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低主要经肾排泄的药物消除缓慢，消除半衰期延长,二、孕妇的药物动力学变化,（一）母体药物动力学的变化1药物的吸收胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。2药物的分布血容量增加，药物峰浓度下降，消除加快，稳态浓度降低。3药物与血浆蛋白结合血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高,4药物的代谢 （1）肝脏药物代谢一些药物（如苯妥英钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。 （2）胎儿-胎盘药物代谢胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环(脐静脉)直接到达心
15、脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。5药物的排泄肾血流量和肾小球滤过率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减慢减少。,（二）胎盘1胎盘的药物转运 药物通过胎盘转运主要取决于药物的理化性质、药物在母体的药动学以及胎盘的结构和功能状态转运机制：被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接进入胎儿血循环,2胎盘的药动学 （1）分布随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的分布量增加，同时也使药物在胎儿与母体之间扩散时间延长。 （2）代谢胎盘可代谢某些药物,（三）胎儿1吸收经胎盘转运，一些药物经羊膜转运进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使药
16、物多呈游离型。另外：羊水肠道循环,2药物的分布从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降，脂肪比例增加。药物分布改变。胎儿血循环中蛋白质含量较低，将增加游离型药物进入组织的量。胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，肝内药物分布增高。胎儿的血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中枢神经系统。,3药物的代谢 胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。4药物的排泄胎儿体内药物的排出要通过母体。药物代谢后极性大，不易通过胎盘转运到母体中，代谢物易在胎儿体内积蓄。胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。,三、小儿的药物动力学,（一）小儿
17、药动学特点1药物的吸收（1）口服给药新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少（2）胃肠道外给药 新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物较易经皮肤吸收。新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射给药。婴幼儿静脉给药为首选途径。,2药物的分布（1）机体组成的变化新生儿及婴幼儿体液含量大，脂肪含量低。水溶性药物分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长。脂溶性药物分布容积降低，血药浓度升高。（2）血浆蛋白结合率低新生儿血浆蛋白含量较少，亲和力低，血pH较低，血浆中存在竞争抑制物，药物分布容积增加，游离药物浓度升高。（3）血脑屏障未发育完全,3药物的代谢 新生儿的药物代谢功能较低，主要参与药物代谢的酶活
18、性低。主要通过生物转化消除的药物代谢率低，半衰期延长，可能造成药物蓄积中毒。另一方面新生儿血浆蛋白结合率低，血浆游离药物浓度升高，使药物代谢加速。应综合考虑分析,（二）哺乳妇女用药乳汁比血液稍偏酸性，会使乳汁中弱碱性药物的浓度高于血液,（三）小儿药物剂量计算按小儿体表面积计算适用于成人、各年龄小儿小儿体表面积计算公式Gostell公式：给药剂量计算：按药物动力学参数计算首先根据血药浓度监测计算出药物的各种药物动力学参数，用药时再根据这些参数计算出达到有效血药浓度的剂量,基本要求,掌握给药方案的一般原则。掌握根据平均稳态血药浓度设计给药方案。掌握治疗药物监测的对象。掌握根据患者药物清除率和消除速率常数设计个体化给药方案。了解Wagner法、Giusti-Hayton 法、Richtschel一点法和重复一点法。了解决定给药方案的因素。了解根据生物半衰期设计给药方案。了解根据稳态血药浓度波动设计给药方案。了解特殊人群的药物动力学。,
