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1、浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘 进,碳青霉烯类抗生素 临 床 应 用 特 点,抗菌药物发展通史,一、碳青霉烯药物发展史,第一代 亚胺培南/西司他丁（1987年） 泰 能 帕尼培南/倍他米隆（1993年） 克贝宁第二代 美洛培南（1995年） 美 平 厄他培南（2002年） 怡万之第三代 抗铜绿假单胞菌活性增强 比阿培南 抗 MRSA 口服剂型,碳青霉烯类抗生素的分类,* Shah PM 52:538-542,二、碳青霉烯的共同特点, 广谱和强大的抗菌活性（、和厌氧菌）； 迅速杀菌和减少内毒素的释放； 对临床常见内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br） 高度稳定； 对肠杆菌科细
2、菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感； 对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见； 接种物反应极小； 临床疗效肯定； 安全性和耐受性良好。,2007全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量,本年度共收集临床分离 108137 株细菌的药敏监测结果， 其中：革兰阳性菌33278株，占 30.8%革兰阴性菌74859株，占 69.2%,Mohnarin,革兰阴性菌中分离量前 4 位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,全国网 74859 株革兰阴性菌分布,Mohnarin,2007 年浙江省 59 家医院 131590 临床分离菌珠总况,
3、阴性菌：76.4% 阳性菌：23.6%,全国大肠、肺克 ESBLs 阳性率,Mohnarin,2007年浙江省不同地区医院ESBLs检测情况（）,SSBL（ESBLAmpC）发生率,医 院 ESBL(%) SSBL in ESBL(%) 北京协和医院大肠41.93.6 肺克31.119.7北京大学3院大肠27.32.0 肺克17.310.1广州中山 大肠 40.310肺克44.940,各医院多重耐药株和泛耐药株的检出率（）,*MDR：多重耐药株 ；肠杆菌科： CTX、CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN； 铜绿假单胞菌菌：CAZ、CFP、FEP、CIP、AMK、GEN 鲍曼不动杆菌：CAZ、
4、FEP、CIP、AMK、GEN*PDR：泛耐药株 ；CAZ、FEP、CIP、AMK、IMP、MEM、CFP-SUL、PIP-TAZ,美罗培南对-内酰胺酶的稳定性,抗生素对不同 - 内酰胺酶的敏感性对照SSBL ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz R S/R R R3rd G.C. R R/S R R4th G.C. R R/S S RAztreonum R R R/S SCarbapenem S S S R,碳青霉烯类对多种内酰胺酶高度稳定,三代头孢菌素 + +头孢吡肟 + 喹诺酮类 +/ +/哌拉西林/他唑巴坦 +/ +碳青霉烯
5、类 ,抗菌药物,AmpC,ESBLs,：对酶极不稳定，不能选择 ：对酶稳定，可以选择,对产 ESBL 和 AmpC 酶菌株 药敏监测提示抗生素选用要点,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；8(1)：1-9.,大肠埃希菌的ESBLs检出率为51.7,研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2006版）进行细菌耐药性监测。,耐药率(%),2006年中国CHINET6072株大肠埃希菌对常用抗菌药
6、的耐药率,肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率45.2,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；8(1)：1-9.,研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2006版）进行细菌耐药性监测。,耐药率(%),2006年中国CHINET3272株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率,三、碳青霉烯的不同特点,肺炎克雷伯菌,粘质沙雷菌,MIC90 (g/mL),卡他莫拉菌,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,弗劳地枸橼酸菌,
7、阴沟肠杆菌,产气肠杆菌,雷极普洛威登菌,摩氏摩根菌,产酸克雷伯菌,普通变形杆菌,奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌 S e,-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌,MSSA,MRSA,PRSP,粪肠球菌,MSSE,MRSE,化脓性链球菌,无乳链球菌,PISP,PSSP,溶血性链球菌,屎肠球菌,亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,致病菌,革兰阳性菌,革兰阴性菌,致病菌,常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比较,2006年中国CHINET 2968株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率,美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,环丙沙星,敏感率(%),汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；8(1
8、)：1-9.,研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2006版）进行细菌耐药性监测。,2006年中国CHINET 4752株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率,美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,环丙沙星,敏感率(%),汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；8(1)：1-9.,研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31
9、日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2006版）进行细菌耐药性监测。,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 厄他培南 G+ + + + +肠杆菌科 + + + +绿脓杆菌 + + + 鲍曼不动杆菌 + + + 厌氧菌 + + + +,常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比较, 对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括ESBL、SSBL菌株） 美罗培南几乎100%敏感； 对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产AmpC菌株） 美罗培南几乎100%敏感； 对铜绿假单胞菌 美罗培南、亚胺培南、帕尼培南； 对鲍曼不动杆
10、菌 亚罗培南、美洛培南、帕尼培南； 抗葡萄球菌、肠球菌等活性 帕尼培南、亚胺培南、美罗培南,4 种国内上市品种其他特点比较,四、美罗培南与重症感染抗生素治疗策略,大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌厌氧菌,严重或混合或多耐药菌感染,选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗是合理的 ？,ESBL、AmpC,MDR、PDR,MRSA,Mortality of disease state,ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率,Luna, 1997,Ibrahim, 2000*,Kollef, 1998,Harbarth, 2003*,Rello, 1997,A
11、lvarez-Lerma, 1996*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Ches
12、t 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率,Valles, 2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒血症死亡率,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,80,61.9,28.9,90,脓毒血症1,社区获得性脓毒血症2,69.4,37,P 0.05,P 0.
13、001,不适当的抗菌治疗,正确的抗菌治疗,不适当初始治疗使死亡率上升研究显示，不适当治疗是病死率高的 重要独立危险因素1-2不适当的抗菌药是影响患者疗效的因素2,不适当初始治疗定义为： 分离到的病原菌对 所使用的药物不敏感3,1.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155.2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,治疗影响败血症患者的死亡率: 三种干预方法,*“是” 意味着患者接受了此项
14、干预疗法 “否” 意味着他们没有接受此项干预1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率%,活化的蛋白C1,氢化可的松 2,适当抗生素治疗3,否是,31%,25%,63%,53%,63%,31%,*,哪些患者能够从中受益？,具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（VAP）医院获得性肺炎（HAP）血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏）脓毒
15、血症 （Sepsis）重度社区获得性肺炎脑膜炎,一旦怀疑存在严重感染，立即开始应用广谱抗生素进行经验性治疗。选择的抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌。,重症感染抗生素经验性适当治疗治疗策略的含义,全面覆盖（微生物学 ）Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance合理剂量和用法（药代/药效动力学 ）PK/PD毒性 （ 肝肾功能、老年、MODS） Toxicity时机（46h 内） Timing降阶梯策略 De-escalation strategies短疗程 Hit hard and stop early,Kollef MH.
16、 Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Michel F et al. Chest 2005;127:588-597,本 医 院 药 敏 监 测,本 地 区 药 敏 监 测,本 科 室 药 敏 监 测,国 内 药 敏 监 测,国际药敏监测,经验性选择：根据当地微生物学依据选择抗生素,指南,1. 病原体广覆盖抗生素选择原则,根据当地微生物学数据、最近两周内患者曾用过的抗生素种类，医疗费用、设施条件和处方限制等因素选择具体药物是否具有多药耐药菌感染的危险因素对于具备任何一
17、项或多项 MDR 致病菌感染危险因素的患者，初始治疗应包括对 MRSA和铜绿假单胞菌敏感的抗生素初始治疗应选广谱抗生素或者联合治疗首先应选择杀菌作用强，抗菌谱广的抗生素，能有效覆盖最常见感染病原菌考虑抗生素毒性以及“附加损害”,Diagnosis and Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia Ilana Porzecanski, and David L. Bowton, Chest 2006; 130; 597-604 Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired
18、, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,晚发、MDR危险因素和所有重症 HAP 经验选择,2005 ATS,抗微生物治疗指南：热病 37版,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007-2008(Thirty-Seventh Edition),Despoina Koulenti and Jordi R
19、ello. Gram-negative bacterial pneumonia: aetiology and management. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2006, 12:198204,针对性选择依据病原菌种类,Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007,大肠、肺克、奇异引起的菌血症 21天病死率,最初经验性抗生素静脉给药剂量,2005 ATS,2. 使用合理剂量，以保证最大疗效,良好的 PK/PD，在肺组织中迅速起效,重视肺组织穿透性,REVIEWS O
20、F ANTI-INFECTIVE AGENTS CID 2006:42 (15 June) 1764-71,The correct application of pharmacokinetic-pharmacodynamic principles may surely improve appropriate antimicrobial use, but this might not suffice for optimal cure of pneumonia, if appropriate exposure is not also ensured at the infection site as
21、 well as in plasma. 最近对PK/PD理论的正确应用改进了抗生素的合理应用，但是如果没有充分考虑到在感染部位的抗生素浓度，这样的肺炎治疗仍然不是优化的！,美洛培南的细菌学达标率（70% T MIC）,根据 5000 个病人的药代动力学资料和 MIC 值，采用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围（% t MIC）引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,对于杀菌效果反应的目标达到率 （70% T MIC）美罗培南1g q8h 87.6%哌拉西林/他唑巴坦4,5 g q8h61.4%,Maglio D et al. Clin Thera
22、peut 2005; 27: 1032,病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,延迟治疗也是不适当治疗 单中心VAP研究结果：,在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后,ATB=抗生素; BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,% 死亡率,70%,91%,38%,71%,p0.01,p=NS,3. 早期及时抗生素治疗的重要性,对于107名VAP患者进行的前瞻性研究发现* 30.8%
23、的患者（33/107）没有起始适当抗生素治疗 其中75.8%是由于抗生素医嘱的延误没有起始适当抗生素治疗患者住院病死率为 69.7% 进行起始适当抗生素治疗患者住院病死率为 28.4%针对14069名患者进行了回顾性队列研究的发现* 入院8小时内开始应用抗生素，应用抗生素前留取血培 养，可以改善病死率,*Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268.*Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-2084., In a retrospective cohort study of pneumonia in 18,209 patients：
24、 Administering antibiotics within 4 h of hospital arrival was associated with improved survival. Intravenous antibiotic therapy should be started within 1st h of recognition of severe sepsis, after appropriate cultures have been obtained,Houck PM et al. Arch Intern Med. 2004, 164: 637644Guidelines f
25、or sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,临床反应良好的起始适当治疗确定致病菌，并了解其敏感性；根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案是否进行调整作出判断,Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.
26、Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,4. 考虑“降级”方案时的一般原则,由广谱改为窄普由联合用药改为单一用药由每日多次给药改为每日一次由静脉给药改为口服由昂贵改为价廉,“降级” 换用抗生素时可选的药物,恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的1421d缩短至710d，只要证明病原体不是PA，而且具有良好治疗反应通常抗生素治疗如果症状和体征持续，疗程可长于7天：发热 38C白细胞增多 10000/ L肺炎胸片没有改善持续脓性分泌物在确保疗效的前提下，尽可能缩短疗程。,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicr
27、obial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541,5. 恰当的疗程,两组患者病死率、肺部感染复发率无显著性差异抗生素短程治疗方案并没有增加病死率和复发率,Jean Chastre, Michel Wolff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598.,比较 VAP 接受 8 天和 15 天抗生素治疗的疗效 病死率与感染复发率,体温 38.3 白细胞 1010
28、9/L PaO2/FiO2 比值 250,抗生素短程治疗缩短疗程的临床指标,使用抗生素治疗6天内出现,Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188,已接受适当初始治疗、无非发酵菌革兰阴性菌感染证据的VAP患者推荐短程治疗。,重症感染抗生素用法策略, 全面覆盖 合理剂量 早期应用 “ 降价”治疗 尽可能短疗程,猛打早停Hit hard and stop early,Nikole MS.Current Opinion in Infections Di
29、seases, 2007,20:177-181,重症感染抗生素治疗策略,起始经验性应用广谱抗生素，以覆盖所有致病菌,“重锤猛击”迅速起到临床和细菌学疗效,根据培养结果和临床疗效，采用 “降阶梯治疗” 方案,+,缩短疗程,起始适当的治疗策略,“降阶梯”治疗,短疗程,美罗培南临床应用,主要使用于以下三类病人1 重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎、中枢神经系统感染以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。2 多重耐药菌感染的治疗，如产 ESBLs 菌株、产 AmpC 酶菌株或同时产 ESBLs
30、 及 AmpC 酶菌株的感染。3 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症、中枢神经系统感染等。,经验治疗:晚发院内获得性肺炎怀疑为产 ESBL 和 AmpC 酶的多药耐药的病原菌近期住院或者近期住过疗养院或近期接受过抗菌药 物治疗的患者:存在多药耐药细菌感染的高风险性二线治疗:先前应用头孢菌素、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌 药物治疗失败,Kollef et al. Respir Care 2004;49:15301541,在新的治疗方案中的应用,碳青酶烯抗生素临床应用注意点 对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌耐药； 对严重感染病菌不明时需要考虑到 MRSA 和真菌感染，则 需要与万古霉素或其它糖肽类、抗真菌药物合用； 广谱抗菌活性，应注意菌群失调及二重感染可能（真菌、 嗜麦芽、黄杆菌） 目前已有耐碳氢霉烯的大肠和肺克。,谢 谢 ！,
