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1、生产管理的一般要求,翟铁伟,2010-04,2,提纲,生产管理的基本要求工艺规程和批生产记录、批包装记录生产和包装操作防止污染和交叉污染,2010-04,3,一、生产管理的基本要求,对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,2010-04,4,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（一）工艺规程的文件化要求：1每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。2工艺规
2、程的制定应当以注册批准的工艺为依据。,2010-04,5,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（一）工艺规程的文件化要求：3工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。4制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容： 生产处方 生产操作要求 包装操作要求,2010-04,6,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：1原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。,2010-04,7,二、工艺规程
3、和批生产记录、批包装记录,（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：2批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。,2010-04,8,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（三）从风险原则出发，确定检查关键点1确定检查关键点的基本思路：,2010-04,9,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（三）从风险原则出发，确定检查关键点2制剂产品的质量属性举例,2010-04,2010-04,11,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（三）从风险原则出发，确定检查关键点寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关
4、键工艺步骤展开检查。,关注关键属性的风险管理方法,控制策略,处方和工艺,已有知识,EFPIA PAT TG, 2006,质量属性,2010-04,考虑患者风险,工序操作,EFPIA PAT TG, 2006,低,处方和工艺,控制策略,质量属性,2010-04,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录,（四）检查过程应注重科学性工艺控制及采取的各种措施，注重科学性确保工艺稳定，降低各种风险 -控制 -抑制 -减少 -消除,2010-04,2010-04,15,三、生产和包装操作,1. 审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂生产流程图,2010-04,16,三、生产和包装操作,1. 审查工艺流程
5、图与关键控制点 -典型的固体制剂质量控制要点,口服固体制剂质量控制要点,2010-04,2010-04,18,三、生产和包装操作,2. 关注生产和包装操作过程的科学性 -举例：中间控制检查的取样 -压片机压片过程中进行中间控制的取样 -密封性试验样品的取样 -举例：包衣片，每批包三锅 -含量均匀度一致的标准：3 ，1.5？,2010-04,19,三、生产和包装操作,3. 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。4. 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品
6、混淆或污染。,三、生产和包装操作,5. 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。 -黑龙江哈尔滨医大药业有限公司20090901批亚砷酸氯化钠注射液,2010-04,四、防止污染和交叉污染,污染的分类： -物理的 -化学的 -生物或微生物的 -对环境和人员的GMP中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：,2010-04,第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（
7、四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期
8、和贮存条件。,2010-04,企业可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。应注意企业是否根据风险级别选择了不同方式。,2010-04,四、防止污染和交叉污染,四、防止污染和交叉污染,1. 界定问题或疑问 - 哪些地方需要保护? - 什么样的保护是适当的?,2010-04,四、防止污染和交叉污染,2. 确定风险的程度 -不同产品的风险? 颗粒物污染（如. 来自于设备、环境的颗粒） 微生物污染（如. 物料易于微生物生长） 交叉污染（ 如. 清洁不彻底和（或） 物料,空调系统, 使用密闭系统） -同时操作的风险？ 厂房设计 (多功能, 专用, 密闭
9、系统) 特殊产品组的要求(如. 高毒性) -产品由暴露环境到生产环境带来的风险 暴露时间, 情形(如.桶/容器),2010-04,四、防止污染和交叉污染,3. 企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？ -同时操作的风险？ -不同产品的风险? -产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？,2010-04,2010-04,27,总结,根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重点检查过程中应注重科学性。检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。,2010-04,28,谢谢大家！,原料药生
10、产管理的GMP检查,翟铁伟,2010-04,30,提纲,从风险原则出发，确定检查关键点：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤工艺流程和生产操作特点中间控制和取样混合不合格中间产品或原料药的处理中药制剂的生产检查,2010-04,31,一、从风险原则出发，确定检查关键点,（一）检查关键区域的确定,企业必须考虑原料药最终制剂的用途,2010-04,如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。,原料药的关键质量属性与GMP的关联,2010-04,33,一、从风险原则出发，确定检查关键点,（一）检查关键区域的确定并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制的。 -鉴别：准确使
11、用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质,2010-04,34,一、从风险原则出发，确定检查关键点,（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键控制点识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。 关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施； -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是
12、否必须的,2010-04,35,二、原料药的工艺流程和生产特点,（一）原料药生产的特点往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程具有较为复杂的中间控制过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不同品种的生产设备与操作工艺大为不同同一反应设备有时会于不同的反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中,2010-04,图6-4 典型的合成工艺路线,化学原料药的典型工艺流程,2010-04,37,三、中间控制和取样,（一）必要的中间控制中间控制数据有助于对工艺过程进
13、行监控pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。,2010-04,38,三、中间控制和取样,（一）必要的中间控制有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。,2010-04,39,三、中间控制和取样,（二）取样有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。应当按照操作规程进行取样，取
14、样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。 - 当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。,2010-04,40,三、中间控制和取样,（二）取样取样应科学合理，考虑的风险因素如下： 物料的关键程度（与关键质量属性相关） 包装控制 历史数据 均匀性不同性质物料的取样 -固体 -浆体 -均匀的液体 -托盘
15、干燥产品,2010-04,41,四、混合,（一）原料药或中间产品的混合（定义）将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。,2010-04,42,四、混合,（一）原料药或中间产品的混合（要求）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。不得将不合格批次与其它合格批次混合。,2010-04,43,四、混合,（一）原料药或中间产品的混合（要求）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体
16、制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。,2010-04,44,四、混合,（二）原料药或中间产品混合的情形将数个小批次混合以增加批量；将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。,2010-04,45,五、不合格中间产品或原料药的处理,（一）返工和重新加工不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方
17、法。多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。,2010-04,46,五、不合格中间产品或原料药的处理,（二）物料和溶剂的回收回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回
18、收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。,2010-04,47,五、不合格中间产品或原料药的处理,（二）溶剂回收回收溶剂的检验项目： -多于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？ -少于初始进厂溶剂？回收溶剂的质量标准： -高于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？ -低于初始进厂溶剂？,2010-04,48,五、不合格中间产品或原料药的处理,（三）经检验不合格的中间
19、产品有无可能被直接使用？,2010-04,49,六、中药制剂的生产检查,（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。,2010-04,50,六、中药制剂的生产检查,（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定
20、用途有不利影响。,2010-04,51,六、中药制剂的生产检查,（二）在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。,2010-04,52,总结,原料药的生产特殊性决定了其G
21、MP检查更需要注重风险原则。应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键点。检查过程中应注重质量管理的科学性。第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。,2010-04,53,谢谢大家！,无菌药品生产管理,李 茜,2010版药品GMP定义,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。,2010-04,无菌药品特性,无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度,2010-04,2010-04,57,无菌药品生产管理原则,无菌
22、药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。,2010-04,58,最终灭菌产品,常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物；保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。,终端灭菌产品大容量注射剂,2010-04,起始物料,制造,工艺/设
23、备,注射用水微生物控制,API及辅料受控的生物负荷、内毒素,溶液制备：加入并搅拌至溶解,为降低生物负荷进行过滤,灌装及加塞,直接接触药品包装材料无菌无热原,放置时间,放置时间,经确认的C或D级环境，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）,过滤完成后的过滤器测试,经确认的C级环境，微生物监测,终端灭菌产品大容量注射剂,2010-04,起始物料,制造,工艺/设备,轧盖,灭菌,目检,放置时间,设备及灭菌工艺的确认，过程监测,次级包装,经确认的D级环境，微生物监测,讨论,基于大容量注射剂生产过程中微生物污染风险，可以从哪些方面来进行检查？,2010-04,大容量注射剂检查思路,2010-04,大容量注射剂
24、无菌保证,灭菌前微生物污染控制,2010-04,有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！,操作人员的着装、卫生、操作习惯等各方面都有可能带来污染的风险,灭菌前微生物污染控制,2010-04,注射用水是注射剂主要的原料,水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源,注射用水,灭菌前微生物污染控制,2010-04,监测,验证,大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。,空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。,小结,以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查的方法针对不同产品、不
25、同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同,2010-04,非最终灭菌药品,常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物；保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。,2010-04,非最终灭菌产品冻干制剂,2010-04,起始物料,制造,工艺/设备,注射用水微生物控制,API及辅料受控的生物负荷、内毒素,溶液制备：加入并搅拌至溶解,无菌过滤（2级柱式过滤器，0.2m）,灌装及加塞,直接接触药品包装材料无菌无热原,放置时间,放置时间,经确认的C级环境，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）,经验证的无菌过滤；过滤器试验：无菌
26、过滤器在滤前滤后预过滤器在过滤后,经确认的B级背景下的A级微生物监测,放置时间,非最终灭菌产品冻干制剂,2010-04,起始物料,制造,工艺/设备,使用灭菌的盖子,冻干,加盖及轧盖,目检,放置时间,在经确认的A级环境中运送，装载及卸载，对微生物进行检测,加盖及轧盖需在A级环境下或A级送风环境中进行,次级包装,培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。通过模拟灌装试验，可以证明： 采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格 符合现行的GMP要求,培养基模拟灌装试验,2010-04,培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，
27、及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 重点关注企业模拟灌装试验设计： 是否能体现生产线上产生的污染危险因子 是否能够准确评价生产过程控制状况 是否采用“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条 件下进行挑战。,2010-04,培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。,验证频率 首次验证 变更后验证 周期性验证,2010-04,培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批
28、量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。,2010-04,灌装数量及试验可接受标准,环境监测,2010版药品GMP附录一中对环境监测提出了明确要求，包括“静态”和“动态”。应当根据洁净级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定环境监测计划。计划内容至少包括：取样频率
29、；取样时间；取样量；取样点的位置；取样设备和技术；警戒限度和纠偏限度，以及应采取的措施。,2010-04,检查员应重点关注企业制订环境监测计划的依据以及所做的趋势分析，以评估企业对无菌操作环境的控制能力以及企业员工无菌操作的能力。,2010-04,冻干工艺,冻干：又称冷冻干燥，是将含有大量水分的物质在共晶点温度以下冻结，使水分变成固态的冰，然后在适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。,2010-04,冻干步骤,2010-04,预冻,升华干燥,解吸干燥,全压塞,半压胶塞,溶液,冻结体,水蒸气通道,干燥体,冻结体,冻结体,搁板,几个关键概
30、念,共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20。塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的崩溃温度或塌陷温度。,2010-04,几个关键概念,冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就
31、是冻干保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。,2010-04,冻干引起的产品缺陷,含水量超标装入容器的药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。,2010-04,冻干引起的产品缺陷,喷瓶预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条
32、件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出外观不合格溶液重量浓度过高或过低；药液厚度过大；预冻速度不合适。,2010-04,冻干引起的产品缺陷,污染制品进出冻干柜过程；冻干机清洁、灭菌不彻底；使用的气体不清洁；冻干机有泄漏；,2010-04,关注点：,产品浓度与装量包装材料（容器、胶塞）冻干机装量与装载方式冻干机的性能冻干曲线冻干机的清洁与灭菌制品进出柜方式使用气体的处理方式,2010-04,参考文献,2010版药品GMP附录一“无菌药品” ,SFDATechnical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, PDA无菌药品的cGMP, FDA GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/STechnical Report No.1 Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2007) ,PDA,2010-04,2010-04,85,谢谢大家！,
