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1、药物动力学(phamacokinetics),系应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。,医药品的给药剂型和途径,药物在生物体内的命运,给药部位,体循環,作用部位,期待的疗效,血管内给药,局部给药,吸收,分布,给药部位分解代謝进入体循环前的代谢未吸收药物排泄（糞中）,消除器官肝脏肾脏等,代謝排泄,其他部位,（产生副作用）,小肠,肾脏,肝脏,ADME: 体内药物动态变化过程,剂量给药途径患者状态,薬 效副作用,输入情報,输出情報,数学的模型,The Long Road to a New Drug,New Drug DevelopmentSuccess Rate b
2、y Stages,0,2,4,6,8,10,12,14,16 Years,Discovery,Preclinical testing,Phase I,Phase II,Phase III,Approval,Post market,5000-10000,250,5,1,！,新薬开发障碍,新药开发停止定量理解,多様性種差遗传多形相互作用,個体組織細胞蛋白質遺伝,第 I 相 第 II 相代謝 膜转运分子 統合制御（各素過程実態解明，分子変換，分子排除協関）,新药临床开发中终止理由,1991年2000年,50%,40%,30%,20%,10%,0%,臨床安全性,薬効,製剤,薬物動態BA,市場性,毒性,
3、採算,不明其他,新薬開発中止事由占割合,他統計，2000年PK原因25程度,Kola, I., Landis J. Nat. Rev. Drug Discov., 3:711-715, 2003,药物制剂化困难与预计相比较順位A膜透过性差、胃肠道吸收少 绝对吸收率低B胃肠道吸收，但是首过作用强、 绝对吸收率低C不稳定、制备、保存困难 3D溶解度极低，不能确保吸收 E胃肠道内被分解代谢 F给药剂量过大， ,先导化合物难以制剂化的原因药厂方面回答的顺序排列,WHO:“对药物评价疗效与毒性来说，药物动力学的研究，不仅在临床前研究阶段，而且在新药的所有阶段都很重要。”,药物动力学(phamacokin
4、etics),药物通过各种途径进入机体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在量时变化或血药浓度经时变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。,药物动力学发展简况,药理学与药物动力学国际会议,1937,1924,1919,1913,1972,设计理想制剂与合理的给药方案,研究内容,在理论上创建模型,III. 参数的应用,根据药动参数设计给药计划,长效制剂,零级速度的缓释部分,速释部分,一级速度的缓释部分,控释制剂,药物动力学与相关学科的关系,药物动力学,药物化学,临床药学,生物药剂学,药理学,临床给药方案个体化,结合提供基础设计筛选评价提供依据。,药物机体,药
5、剂学,药物动力学基本概念隔室模型药物转运的速度过程药物动力学参数,药物动力学基本概念隔室模型,单室模型(single compartment model),机体为单隔室,给药,消除,“中央室”双室模型(two compartment model),中央室,药物,周边室,脂溶性药物中央室,脑,水溶性药物周边室,Methotrexate甲氨喋呤,II. 药动/药效学（/）模型,E = PD ( Cp, PPD, t ) = PD (PK(PPK, t), PPD, t),药效学,生理学薬物速度論为基础的体内动力学预测,生理学薬物速度論模型,III. 生理学模型,hysiological model
6、生理解剖学的情報基于实测血流速度、臓器容積、构建模型。各参数直接反应生体或薬物的特征各参数反应实际状态，可定量説明体内動態変化,药物转运的速度过程,一级速度过程 (first order processes) 零级速度过程 (zero order processes) 受酶活力限制的速度过程(capacity limited processes),X,单室静注,一级动力学体内过程,dX/dt = - kX,k,X,Xa,X0,单室口服,dXa/dt = dX/dt =,ka,k,kaXa,kaXa - kX,-,Xp,Xc,Xa,双室口服,dXa/dt=?,ka,k12,k21,k10,求,-
7、kaXa,Xp,Xc,Xa,双室口服,dXc/dt=?,ka,k12,k21,k10,kaXa+ k21Xp - k12Xc - k10Xc,药物动力学参数,速率常数 生物半衰期 表观分布容积 清除率 药时曲线下面积,消除速度常数,清除率,表观分布容积,生物半衰期,3,生物半衰期,体内药物量或血药浓度消除一半所需要的时间一级过程 t1/2 = 0.693 / k,超短半衰期与短半衰期药物,超短半衰期药物 半衰期（h）乙酰水杨酸 0.25对氨基水杨酸 0.9羟苄青霉素 1.0头孢霉素IV 1.0头孢霉素I 0.5可的松 0.5速尿 0.5胰岛素 0.1青霉素G 0.7苯唑青霉素 0.4,短半衰期
8、药物 半衰期（h）扑热息痛 1-3卡那霉素 2.0利多卡因 2.0水杨酸 4.0华法林 2.0庆大霉素 2.0杜冷丁 3.0利福平 3.0氨苄青霉素 1.0-1.5乙胺丁醇 4.0,中长、长、超长半衰期药物,中长半衰期药物 半衰期（h）洁霉素 2.5-11.5磺胺异噻唑 6四环素 7-9茶碱 4-7甲磺丁脲 6-9,长半衰期药物 半衰期（h）安替匹林 7-33利眠宁 6-15强力霉素 12磺胺嘧啶 13-25心得安 12,超长半衰期药物 半衰期（h）巴比妥 60-78安定 55洋地黄毒苷 200地高辛 12-132苯巴比妥 48-120,生物半衰期,超短半衰期 头孢菌素I 0.5h短半衰期 扑
9、热息痛 1-3 h中长半衰期 茶碱 4-7 h长半衰期 磺胺嘧啶 13-25h超长半衰期 苯巴比妥 48-120h,清除率 Cl,单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除药物表观分布容积Cl = (-dX/dt)/C = kV,清除率 Cl,从血液或血浆中清除药物的速率或效率，并不表示被清除的药物量每分钟所清除的药物量等于清除率与血药浓度的乘积。,Cl = ( -dX / dt ) / C,（clearance, Cl, 清除率）,Cin,Cout,Q,CL,Q：血流速度Cin：組織流入血液（動脈血）中薬物濃度Cout ：組織流出血液（動脈血）中薬物濃度,CL（mL/min）Q
10、（mL/min）(Cin(g/mL)-Cout(g/mL)）/Cin(g/mL),Q（CinCout）=CLCin,Cl = Cle +Clb+ .,清除率具有加和性,消除速率常数,消除速率常数衡量药物消除快慢速率常数越大，药物消除越速率常数用时间的倒数为单位,如1/小时或1/分钟。,k 、 ka 、ke、k12、k21、k10、k0、Km、,k =ke+kb+kbi+klu+.,速率常数的加和性,1 表观分布容积,是将体内药量与全血或血浆中的药物浓度联系起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。V=X0 /C0,V=X0/C0 =100 mg/100 mg/L =1 L,=100 mg/10
11、mg/1L=10 L,100 mg药物于1 L水中,活性炭吸附90 mg,V. ,单室模型1 静脉注射给药2 静脉滴注给药3 口服给药,单室静脉注射给药,X0,单室静注模型特征,dX/dt = - kX,k,（1 ）血药浓度法,X,体内药量与时间的关系,dX / dt = - k X 积分得X = X0 e k t两边取对数得lgX=lgX0- k t / 2.303,单室静注,C = C0 e k t,lgC=lgC0 - k t / 2.303,lgC0,-k/2.303,体内消除部分药物所需半衰期的个数，假设消除90%,lgC=lgC0-kt/2.303,血中濃度時間曲線下面積（）,AU
12、C単位 ghr/mL,AUCiv = C0/K= X0/CLtot,C0,両式,V =X0/C0,尿排泄 (速度法),Xo ke Xu,X,iv,kne,Y,尿排泄 (速度法),Xo ke X u,lg(dXu / dt )= lgke Xo- kt/2.303lg(Xu/t )= lgke Xo- kt中/2.303,X,iv,kne,Y,CV Xu,* 斜率= - k/2.303 * * 截距= lgkeXo * * t中,lg(Xu/t )=lgkeXo-kt中/2.303,lg(Xu/t ),总消除速度常数,尿排泄量（速率法 和 亏量法）,肾清除率（Clr),单位时间内从肾中萃取或排泄
13、的所有药物相当于占据血液的体积。肾清除率与肾排泄速度常数均反映药物尿排泄动力学特征。,定义式,Clr = (dXu/dt) / C =keX/C =keV实测时：1、可用Xu/ t代替dXu/dt 用C中代替CClr=Xu/AUC,2 静脉恒速输入,X,模型特征,ko k,dX/dt = ko-kX（t=0时X=0）,药时曲线,C=ko(1-e-kt)/kV,稳态血药浓度,Css=ko/kV,输入T时间后血药浓度与时间关系,输入T时间后,达稳态后血药浓度与时间关系,Css= ko/kV,C=Csse-k t,lgC=lgko/kVkt/2.303,达稳分数,n=-3.323lg(1-fss),
14、静脉注射+静脉输入,一般药物有效浓度为稳态水平，但药物达到Css， t1/2=4h 稳态 13.8 h解决办法: 静脉注射+静脉输入可很快达Css,单隔室模型口服给药,X,Xa,1. 模型特征,ka k,吸收部位药量,体内药量,dXa/dt = -kaXadX/dt = kaXa-kX,残数法求ka,79,药物动力学,多剂量给药非线性方程统计矩生物利用度,80,一、多剂量函数,每次剂量相同剂量间隔时间()不变,81,X0,X0e-k,X0(1+e-k),X0(1+e-k)e-k,X0(1+e-k+e-2k),82,第一次给药 (X1)max = Xo (X1)min =X0e-k 第二次给药
15、(X2)max =X0(1+e-k ) (X2)min =(X2)max e-k =X0(1+e-k ) e-k 第三次给药 (X3)max =X0(1+e-k + e-2k ) (X3)min =X0(1+e-k + e-2k ) e-k 依次类推,83,第n次给药 (Xn)max =X0(1+e-k+e-2k+ +e-(n-1)k) (Xn)min = X0(1+e-k+e-2k+ +e-(n-1)k)e-k令= 1+e-k+e-2k+ +e-(n-1)k e-k=e-k+e-2k+ +e-nk 两式相减,多剂量函数,84,单室静注,、多剂量血药浓度与时间关系,85,单剂量给药换成多剂量,
16、C=Ae-t+Be-tC=Le-t+Me-t +Ne-kat,86,三 稳态血药浓度,87,稳态血药浓度坪浓度,88,稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度,89,达坪分数,在多剂量给药时，要达到稳态需很长时间，但要估算达稳态某一分数可用下式求得,90,91,92,首剂量与维持剂量,达到坪浓度90%，需3.32 t1/2磺胺嘧啶t1/2=16 h ，达坪浓度要53 h,93,94,95,96,四 平均稳态血药浓度,97,单室静注,98,99,五、多剂量给药体内蓄积,100,101,六、 波动程度,苯妥英钠为1020 g/ml，当血药浓度为2030 g/ml则出现毒副作用引入波动系数。,102,指稳态
17、时最高血药浓度与最低血药浓度之差占稳态最大血药浓度的百分数。,103,第十一章、非线性药物动力学,线性动力学具有以下特点：血药浓度与剂量呈正比生物半衰期与剂量无关AUC与剂量呈正比,104,匹氨西林,水杨酸,105,非线性动力学特点： 消除不遵守一级动力学过程 t1/2随剂量增加而延长 AUC与剂量不成正比 平均稳态血药浓度与剂量不成正比,106,体内消除减少肝代谢肾排泄饱和口服BA增加首过效应饱和胃肠道吸收增加(P-gp饱和),线性动力学,非线性,线性动力学,非线性,体内消除增加血浆蛋白结合的饱和胃肠道吸收减少吸收载体饱和,107,1、Michaelis-Menten方程,Vm理论上的最大消
18、除速率Km米曼常数Km药物在体内消除速度为一半时所对应的血药浓度,108,109,110,第十二章 统计矩原理在药物动力学中的应用,统计距原理或称矩量分析或矩量法。1969年Perp等用统计距原理论述了胆固醇的体内动力学，79年应用于药物动力学分析，80年用于体内溶解释放吸收研究。近十年来统计距原理应用越加广泛。,111,药物在体内的滞留时间的概率分布曲线横坐标代表滞留时间，纵坐标代表它的概率。,112,统计矩概念k = t k f(x) dxk 为随机变量t的k阶原点矩,113,1.零阶矩药时曲线下面积（AUC）,114,平均滞留时间（MRT）,2.一阶矩时间与血药浓度乘积时间曲线下面积（A
19、UMC）,115,3.二阶矩平均滞留时间的方差,116,117,清除率：,CL只用于静注，不可用于口服计算,MRT=t0.632,4 估算药物动力学参数,118,119,5 释放动力学,药物在剂型中,药物在溶液中,崩解溶出,吸收,药物在体内,消除,120,MAT平均吸收时间 MDT平均溶出时间 MDIT平均崩解时间 MRT平均滞留时间,121,122,T1=MRT胶囊MRT散剂 T2=MRT散剂MRT溶液 T3=MRT溶液MRTiv T4=MRTiv,CYP 3A4 底物胺碘酮、阿米替林、阿普唑仑、阿司咪唑、卡马西平、环孢素、克林霉素、氯米帕明、氯硝西泮、氯苯砜、地塞米松、氢化可的松、右美沙芬
20、、地西泮、地尔硫卓、红霉素、己烯雌酚、氯丙嗪、茚地那韦、利多卡因、洛伐他汀、辛伐他汀、米达唑仑、奈法唑酮、奈非那韦、奈韦拉平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平、普罗帕酮、奎尼丁、R-华法林、利托那韦、沙奎那韦、舍曲林、他莫昔芬、特非那定、睾酮、三唑仑、文拉法辛、维拉帕米、唑吡坦。,酶诱导剂,CYP3A4 : 巴比妥类、卡马西平、地塞米松、苯妥英、利福平、利福布汀。,酶抑制剂,CYP3A4 : 西咪替丁、克拉霉素、红霉素、氟伏沙明、依曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦以及葡萄柚汁,128,二 生物利用度,1.定义是指药物吸收进入大循环的速度与程度。 生物利用度分为：绝对生
21、物利用度相对生物利用度。,129,2.吸收速度,达峰时间 tmax残数法求kaWagner-Nelson法求ka(单室)Loo-Riegelman法求ka (二室),130,Wagner-Nelson法,131,绝对生物利用度相对生物利用度,3.吸收程度,132,血药浓度法尿药法 (7个半衰期以上),133,4. 生物利用度和生物等效性试验设计与原则,134,AUC tmax Cmax,135,136,生物等效性,在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明显差别,137,药物在生物样品中的分离与测定,(一)专属性(二)标准曲线(三)灵敏度(四)精密度(重现性)(五
22、)回收率(准确度)(六)生物样品稳定性,138,生物利用度(生物等效性)的实验设计,研究对象受试制剂与参比制剂试验设计给药剂量与方法研究过程药物动力学分析生物利用度计算评价,139,单剂量给药计划,如受试制剂与参比制剂两种进行比较则采用两制剂双周期随机交叉试验设计两周期间称洗净期,一般不小于药物7个半衰期,通常一周,140,采样安排,服药前采样一次,吸收相采样4次、平衡相采样3次,消除相采样48次,总数1115次。,141,单剂量给药计划,给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 剂量应相等。若剂量不等应说明原因对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行试验,142,具体方案,受试者禁食12 h后,早晨空腹时以200 ml水将药吞服,服药后4 h时统一食谱的标准餐。整个采样时间至少35个半衰期。如果药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度为峰浓度的1/101/20。,143,多次给药计划(缓释、控释制剂),多次给药同样采用交叉试验设计, 与单剂量法相同,缓释、控释制剂按设计要求给药(如每天一次或二次),若参比制剂为普通速释制剂,则按临床常规方法给药(如每天二次或三次) ；,
