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1、药源性肾损害,沈阳奉天医院姚树志,概 述,肾脏是体内药物代谢与排泄的重要器官，这也是肾脏易发生药源性损害的重要因素之一。 随着各种化学药品的不断问世及各种药物的广泛应用或滥用，致使药物引起的急、慢性肾损害的病人日益增多。 药物所致急性肾衰（ARF）约占34.2%。 在老年人、原有肾脏病者发生率更高。 临床医生对药物所致的肾损害认识不足。 由于某些药物所致的肾病变缺乏特征性的临床表现、 以及肾脏有巨大的储备能力，致使药源性肾损害不易早发现。,药源性肾损害的原因,(一) 每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%，按重量计算肾脏是体内各器官中血流最丰富者，大量药物可随血流到达肾
2、脏而引起病变。 (二) 肾小管上皮细胞和内皮细胞的表面积很大， 因此增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会。肾小管的上皮细胞具有强大的吸收功能，各种药物经肾小球滤过，在近曲小管被吸收，再经肾小管分泌和排泄。,药源性肾损害的原因,(三)肾脏耗氧量大 正常肾脏需有充分的血流和氧供，耗氧量极大， 缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒性的敏感性。 (四)肾功能衰竭致药物半衰期延长 药物因肾衰竭而不能迅速经肾正常排出，使药物的半衰期延长，在体内蓄积引起肾中毒病变。 (五) 低蛋白血症 肾病尿蛋白丢失，肝硬化蛋白质合成减少，营养不良及摄入不足，均可致低蛋白血症，使药物与血浆蛋白的结合度相
3、应降低，药物的游离部分相应增加。,药源性肾损害的原因,(六) 肾储备力减退常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬化或糖尿病等）。老年人机体免疫力低下，极易发生感染。感染后如未能根据肾功能和病情合理用药。极易发生药源性肾损害。,药源性肾损害的发病机理,(一)直接肾毒性： 当药物（氨基糖甙类抗生素、二性霉素、镇痛剂、抗肿瘤药物），在肾小管内浓度增高至中毒浓度时，可直接损伤肾小管上皮细胞。 通过损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能； 此种肾损害的程度与药剂量及疗程成正相关,药源性肾损害的发病机理,庆大霉素引起的肾损害就属直接肾毒性损害其与血浆蛋白的结合率为10%，而90%为游离状态，以原形经肾小
4、球滤过，在近曲小管内10-30%被吸收后经肾小管分泌或排泄。 在肾脏主要存贮于肾皮质，持续静点庆大霉素者，肾皮质中的浓度为血中浓度的10-20倍，故易引起肾损伤。,由抗风湿止痛药，非那西汀、阿司匹林、 消炎痛、布洛芬。中药，木通、冠心舒合丸等 引起的。1、肾脏受累与用药剂量有关 有临床报告： 累计用药量2kg, 70%的病人肾脏受累。 累计用药量6kg, 80%的病人肾脏受累。 有尸检报告： 累计用药量1kg, 即可有病人肾脏受累。,药源性肾损害的发病机理,2、肾脏受累与用药时间有关 一般病人用药在数年或者1020年之 后肾脏受累。也有人报告，每天服药量 1g，连续3年之后肾脏受累。 3、有人
5、认为：发生肾损害与机体对药物 的特异性反应有关，与累积量和时间无关， 早期停药病变可逆。 4、重症病人即使停药后，肾脏病变可继 续加重。,药源性肾损害的发病机理,药源性肾损害的发病机理,(二)免疫炎症反应： 某些药物及其降解产物与肾小管或肾间质相互作用，使其成为半抗原或抗原，诱发抗体产生形成抗原抗体复合物。 此外坏死的肾小管上皮亦可成为抗原，致使自身抗体形成。 通过抗原抗体复合物机制导致肾小管和间质病变 。,药源性肾损害的发病机理,免疫炎症肾损伤一般与药物剂量无关，有时小剂量或一次用药后即可造成病变。 如青霉素类虽无肾毒性，但可导致过敏性间质性肾炎。 药物的直接肾毒性与药物过敏所致肾脏免疫性反
6、应病变可单独存在亦可同时并存而致病。,药源性肾损害的发病机理,（三）梗阻性肾病变： 磺胺结晶沉积堵塞肾小管上皮细胞，退变坏死，同时有大量肾间质的细胞浸润。 （四）诱发加重因素： 原有肾病变，特别是已有肾功能减退者，使药物半衰期延长；低蛋白血症者；血容量不足或伴电解质紊乱者（低钾低钠）。有严重贫血,肾已存在缺血缺氧情况老年患者，均使药物对机体的毒性加大，血和组织中药物浓度较易达到中毒水平。,肾损害的相关药物,各种药物（特别是抗菌素）对肾脏某些部位有特殊的亲合力，因此肾病变的组织学变化不同，其中以肾小管一间质受累最为常见，肾小球和肾血管受累较少，表现梗阻性肾病者甚少。,肾损害的相关药物,抗生素类：
7、新型青霉素（、） 氨苄青霉素青霉素G 羟哌嗪青霉素羟苄青霉素 氧哌嗪青霉素先锋霉素、 头孢拉定磺胺类药物 乙胺丁醇 利福平 卡那霉素 庆大霉素 托布拉霉素 氯霉素 万古霉素 红霉素 环丙氟哌酸 四环素 土霉素,肾损害的相关药物,利尿药：速尿 噻嗪类 氨苯喋啶 利尿酸 氯噻酮 非类固醇类抗炎药 布洛芬 保太松 炎痛喜康 消炎痛阿期匹林 安乃近其它：苯妥英钠 苯巴比妥 别嘌呤醇 西米替丁冠心平 硫唑嘌呤 青霉胺 奎宁卡马西平 非那西汀 扑热息痛,肾损害的相关药物,（一）植物类中药：如木通、甘遂、巴豆、芦荟、苦参、益母草、苍耳子、马兜铃、天花粉、大青叶、千里光、夹竹桃、补骨脂、胖大海、昆明山海棠、曼
8、陀罗花、铁脚威灵仙等。（二）动物类中药：如海马、鱼胆、蛇胆、斑蝥、蜈蚣、红娘子等。（三）矿物类中药：含砷类 （如雄黄、砒霜、砒石、红矾）；含汞类（朱砂、轻粉、升汞）；含铅类（铅丹）和明矾等。 （四）龙胆泻肝丸、排石冲剂、耳聋丸、冠心苏和丸。一些外用的关节镇痛膏 某些减肥的中药等,临床表现,由各种药物引起的急性间质性肾炎，称为药物过敏性AIN以抗菌素、磺胺及非甾体抗炎药最常见。 由各种药物引起的慢性间质性肾炎，以长期、大量应用某些药物为主，如解热镇痛药、中成药。 很多药物引起的病理变化相同,并出现相同的临床综合症表现，常见的有以下几种。,临床表现,急性肾衰综合征 药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多
9、为非少尿型，用药后每日尿量常大于1000ml，但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压下降，可伴代酸及电解质紊乱。 停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进入多尿期后,血肌酐及尿素氮降至正常范围。 肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常,则需半年至一年之久。 重症病情复杂时，老年患者常不可恢复,而逐渐演变遗留慢性肾功能不全，需依赖透析以维持生命。,临床表现,急性过敏性间质性肾炎综合征 由于药物过敏所致临床表现为用药后出现 1、全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身 淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数升高，血IgE升高。 2、尿检异常： 血尿占95%，1/3有肉眼血尿，常见于利福平
10、、新青霉素、别嘌呤过敏者。 尿中白细胞增多，为无菌性白细胞尿，嗜酸性白细胞占30%，可出现白细胞管型或红细胞管型。,临床表现,蛋白尿，多为轻中度蛋白尿，而非类固醇性消炎药、干扰素及氨基苄青霉素过敏者可产生大量蛋白尿，可呈少尿型ARF表现,老年患者更多见。 原有肾脏病的患者伴发AIN时，表现肾功能突然急剧恶化，出现少尿及肾衰。除了GFR下降，血肌酐、尿素氮升高外，肾小管损害常很突出。 急性梗阻性肾病 由于药物梗阻尿路，致使突然发生无尿及迅速尿素氮升高，肾图示梗阻图形。梗阻解除尿量增多，尿素氮、血肌酐降至正常。 急性肾炎综合征或肾病综合征 由于药物免疫反应导致肾小球肾炎，临床表现蛋白尿、血尿、高血
11、压及水肿，少数呈NS表现,肾小球功能减退GFR下降血肌酐及尿素氮正常或升高。,诊 断,急性药物过敏性间质肾炎的诊断依据 1、有药物使用史；2、全身过敏反应；3、尿检异常；4、短期内出现进行性肾功能减退,B超示双肾大小正常或偏大。 凡具备以上及和/或者，临床诊断即可成立。对可疑病例需肾活检确诊。,诊 断,药物致急性肾小管坏死的诊断依据： 1 、 既往无肾脏病史； 2、应用某种药物过程中出现了ARF（氨基甙类抗菌素多致非少尿型）； 3、B超示双肾增大或正常大小； 4、肌酐测定异常； 5、无全身过敏反应； 6、能肯定排除肾前及肾后性氮质血症。,预防与治疗措施,1、用药前必须询问药物过敏史。 2、在应
12、用肾毒性药物后应注意尿量变化，同时对尿酶、尿常规、肾功能、血、尿嗜酸细胞进行监测，以便早期发现肾病菌变及时停药。 3、避免短期内重复用药。老年人及原有肾脏者避免应用肾毒性药物或减少用药剂量。 4、禁忌两种以上肾毒性药物同时应用。 5、用药方法：先口服、后肌肉、实在不行用静脉。,预防与治疗措施,6、对血容量不足、低蛋白症、电解质紊乱、严重贫血、肾已存在缺血缺氧情况或肾功能不全者，均应加以纠正或根据肾功能合理用药。 7、在用药过程中一旦发生ARF，应立即停用致病药物。 一般停药后2-3周，尿正常，尿酶恢复正常肾功能逐渐好转恢复正常。 有诱发加重因素者及重症病例常难使肾功能恢复正常，而遗留慢性肾功能
13、不全。,预防与治疗措施,8、肾上腺皮质激素疗法，用药后发生了AIN时，及时停药。应用强的松或脱敏药，可使肾功能恢复，尿正常。强的松30-60mg/d，一个月左右，用药剂量不需过大，时间不宜过长。 9、细胞毒类药物，环磷酰胺或环胞素A，可用于治疗肾功能衰竭进行性恶化病人对激素无反应或肾活检显示轻度无纤维化者。 可于激素治疗2周内加用。如用药5-6周肾功能仍无改善者则停药。如有效则继续应用1-2个月并逐渐撤减激素。,预防与治疗措施,10、血管扩张药物的应用：停用致病药物，应用激素治疗的同时，对少尿性ARF同时应用a受体阻滞剂多巴胺（1-3g/kg.min）与分妥拉明、速尿合用有扩张肾血管增加肾血流
14、量及利尿作用。 11、透析疗法，经非透析治疗不能奏效者透析疗法是抢救ARF最有效的措施 可使患者渡过少尿期降低死亡率和缩短病程 对纠正氮质血症、高钾血症，水中毒所致的肺水肿、脑水肿及高血压，纠正酸中毒和改善症状均有特效。,预 后,多数药物性急性间质性肾炎及肾毒性肾病预后良好，病变是可逆的。 有相当一部分药物性肾损害患者（确诊或漏诊的）停用致病药物后AIN与ATN临床症状可自行缓解，肾功能逐渐恢复。 仅一小部分有诱发加重因素的，未能确定致病药物及时停药的，或病情较重未采用有效治疗措施的，肾功能常难以恢复正常，遗留肾功能不全，导致不可逆肾损害，最终进展为终末期肾衰。,谢谢,沈阳奉天医院2010年9月10日,
