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1、复旦大学附属中山医院 复旦大学呼吸病研究所,何 礼 贤,喹诺酮类抗菌药物合理使用的 理性思考,呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变 莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义 如何看待喹诺酮类药物的附加损害 喹诺酮类药物应用中值得注意的问题,美国CDCPRSP WG R-FQs应用指征限于：,1.内酰胺类过敏； 2.内酰胺类和大环内酯类治疗无效； 3.确诊PRSP感染（MIC4g/ml）理由：FQs容易耐药，且多交叉耐药,Heffelfinger JD, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408,IDSA 2003年 CAP指南门诊治疗,IDSA 2003年 CAP
2、指南门诊治疗,普通内科病房最近未用AB：呼吸喹诺酮， 新大环内酯-内酰胺最近用过AB：新大环内酯类 -内酰胺， 呼吸喹诺酮,IDSA 2003年 CAP指南住院治疗,ICU,IDSA 2003年 CAP指南住院治疗,ERS 成人下呼吸道感染治疗指南,Eur Respir J 2005; 26: 11381180,国外最新指南推荐意见,*既往3月使用过抗菌药物,我国最新指南推荐意见,1st PenicillinPatient Treated,第一例青霉素耐药报导,红霉素发现1952年,第一例红霉素耐药报导,Cipro FDA Approved (Bayer),First Levo US Resi
3、stantisolate Report,肺炎链球菌耐药时间线,24yrs,15yrs,2yrs,“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA拓扑异构酶II、拓朴异构酶IV而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹诺酮类药物。”Fisher,Heaton等 ，2004,莫西沙星-真正双重靶位作用的喹诺酮,J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004,MIC（multiple of wildstainforQA）,cross-resistance,paralle
4、l（A-B）,dissociated（A-C）,1,4,16,wild,wild,wild,1st step mutant,1st step mutant,2nd step mutant,2nd step mutant,2nd step mutant,QA,QB,QC,CMI 2005;11:262,交叉耐药是限制新喹诺酮类临床使用的主要担心和顾虑。 8-甲氧基FQs（莫西、加替）减少耐药突变的选择，可以是耐药分离，而不是平行交叉耐药，因此可以减少对交叉耐药的担心和顾虑CMI 2005;11:256-280,年度报告无莫西沙星耐药监测数据：王辉于2007年发表的最新数据显示：莫西沙星对肺炎链球
5、菌(包括PRSP)的敏感率为100%加拿大连续9年监测数据显示，莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低,莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低,Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006,% Resistant,莫西沙星,左氧氟沙星,社区获得性呼吸道感染致病菌药敏监测结果,莫西沙星对肺炎链球菌耐药菌株的敏感率为100,王辉等。中华检验医学杂志。2007年11月第11期第1243页-1247页,Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006,莫西沙星的使用可能会降低耐药,总体氟喹诺酮使用量,左氧氟
6、沙星使用量,莫西沙星使用量,左氧氟沙星耐药率,10000/人处方量,耐药菌株(%),莫西沙星耐药率,抗菌谱广，可覆盖呼吸道感染常见致病菌（包括非典型病原体）对肺炎链球菌高度敏感（包括耐药肺炎链球菌）充分的证据表明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯或头孢菌素能显著降低病死率对严重感染，包括肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显。2008 新版 Fishmans 肺病学写道：组织浓度高，临床疗效好于药敏的预期。,Update of Practice Guidelines for the Management of CImmunocompAdults IDSA guidelines .CID.2003,指南推荐
7、的理论依据,评 述,目前水平下经验性治疗是客观需要和现实的选 择。要提倡经验性治疗和靶向治疗的结合。 药敏（折点）还不是完全意义上的科学， 参考或重要参考意义，但毕竟仅是参考。 将药敏当政策、当令箭 , 是一种浅薄。,Breakpoint setting is still not an exact science,呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变 莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义 如何看待喹诺酮类药物的附加损害 喹诺酮类药物应用中值得注意的问题,覆盖非典型病原体患者死亡率较不覆盖组死亡率低7,P0.01,Forest WA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2
8、007;175:1086-1093.,N=2220,N=658,未覆盖,覆盖,死亡率(%),经验性联合氟喹喏酮类等可覆盖非典型病原体抗菌药物可降低患者死亡率,MOTIV 研究,目的：莫西沙星 vs 头孢曲松左氧氟沙星的疗效方法 双盲RCT733例中重度CAP患者莫西组368例 ，莫西400 mg IV/PO q.d. 对照组365例，头孢曲松2 g q.d.左氧氟沙星500 mg b.i.d.疗程714天,MOTIV: 研究设计,治疗前,治愈访视治疗后第57天,第35天,分 层,随 机 化,PSI IV&V (50%),莫西沙星 400 mg IV/PO 1次/天 (414 天),左氧氟沙星
9、500 mg IV/PO 2次/天 + CTX 2 g 1次/天 (414天),莫西沙星 400 mg IV/PO 1次/天 (414 天),左氧氟沙星 500 mg IV/PO 2次/天 + CTX 2 g 1次/天 (414天),临床评价,晚期随访治疗后第2128天,CAP患者 PSI 分数 II,PSI III (50%),Cmax 与 ECG x 3服药后15 min ，第1和第3天,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:000000,莫西沙星治疗中重度CAP患者临床治愈率与对照组相当,TARGET 研究: 莫西沙星 i.v. 治疗 CAP,开放的
10、多中心III期试验 莫西沙星 400 mg 每日一次与阿莫西林/克拉维酸 1.2 g 每日3次 +/- 克拉霉素 500 mg每日2次， 714 天疗程 后续静脉/口服治疗入选标准 门诊肺炎患者或入院48小时之内发现的肺炎病人,Finch R, et al. AAC 2002;46:1746-54,TARGET 研究: 莫西沙星静脉给药治疗 CAP 有效性 (2),其它有效性数据 (PP 人群),* includes missing/not evaluable cases; non-responders included in test-of-cure; * test-of-cure = 5-
11、7 days after end of treatment; * days 21-28 after end of treatment,TARGET study:莫西沙星静脉给药治疗 CAP 细菌学效果,可进行细菌学评价人群的治愈试验的细菌学效果 (治疗后57天),* statistically significant P 0.05,评 述,CAP治疗一直存在争议： 覆盖非典型病原体是用RFQs还是MAL？ 单药治疗还是联合治疗？ 上述研究提供了新证据。 虽然最近有研究提示联合MAL 降低死亡风险，但仅是回顾的。 FQs同时作用于胞外和胞内病原体，其重要意义在临床上得到证明和价值体现。,细菌性肺
12、炎是否需要覆盖不典型病原体,1998 2001 年2,209 住院病人血培养阳性细菌性肺炎Results: 起始抗菌药物治疗覆盖不典型病原体是独立的降低30-day死亡率 (OR 0.76; 95%CI, 0.590.98; p=0.03) 30d出院率 (OR, 0.67; 95% CI, 0.510.89; p=0.02)相关因素进一步分析有益的抗菌药物是大环内酯类而不是氟喹诺酮类或四环素类 .大环内酯类降低住院死亡风险 (OR, 0.59; 95% CI, 0.40 to 0.88;p=0.01), 30-day 死亡率 (OR, 0.61; 95% CI, 0.43 to 0.87;
13、p=0.007), 和 30d出院率(OR, 0.59; 95% CI, 0.420.85; p=0.004).,(CHEST 2007; 131:466473),呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变 莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义 如何看待喹诺酮类药物的附加损害 喹诺酮类药物应用中值得注意的问题,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌（CDAD）,四代头孢菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关,真菌的定植和感染,FQ与MD
14、RP的相关性,一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）产生的危险因素 结果:,结论：喹诺酮类药物与产生MDR铜绿假单胞菌 具有相关性,Emer Infect Dis 2005,11:1197-1204,Emer Infect Dis 2005;11:1197-1204,哌拉/三唑巴坦可减少VRE定植和感染,干预研究减少头孢他啶用量,增加哌拉/三唑巴坦用量,哌拉/三唑巴坦替换三代头孢菌素,可降低VRE的检出率,Bradley SJ,et al.J Antimicrob Chemother. 1999 Feb;43(2):261-6.,巴塞罗那某医院抗菌药物干预研究,哌拉/三唑巴坦
15、替换三代头孢和亚胺培南,可降低ESBLs菌株检出率,Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8,J Infect Dis 2004;189:1113-8,厄他培南: 在OASIS I 亚研究中发生耐药风险最小,DiNubile MF et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443449.,厄他培南,哌拉西林/他唑巴坦,百分比,基线治疗结束治疗后2周,0,2,4,14,0%,6,8,% 耐药,% 产ESBL菌,% 耐药,10,12,(n=162),(n=155),(n=133),
16、(n=133),(n=155),(n=162),(n=160),(n=156),(n=133),(n=133),(n=156),(n=160),0.6%,0%,0%,0.6%,0.8%,0.6%,0.6%,0.8%,12.2%,4.5%,2.6%,% 产ESBL菌,% 耐药人群,% 产ESBL菌,% 耐药人群,评 述,抗菌药物附加损害值得高度关注，但目前的研究资料混乱，存在很大偏倚。 生态研究需要新思路 新方法 新设计。 不应藉此进行商业竞争和攻讦。,呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变 莫西沙星治疗的新证据及其意义 如何看待喹诺酮类药物的附加损害 喹诺酮类药物应用中值得注意的问题,不能排除结核的情
17、况下使用喹诺酮要慎重,马里兰州回顾性队列研究33个培养确认的肺结核，16 (48%)个接受氟喹诺酮治疗接受氟喹诺酮治疗组从起始治疗到开始抗结核治疗的时间为21 days ( 5-32 days); 而不接受组为5 days (1-16 days; P = .04). 起始未排除结核情况下，氟喹诺酮药物治疗，延误抗结核治疗。,Kelly E ,et al. CID2002;34:1607-1612,2007年6月欧州提出莫西沙星有潜在性肝坏死和中毒性表皮松解症的风险背景：近10年安全性回顾研究分析，全球8例口服莫西沙星出现致死性肝损害患者中，5例合并严重的糖尿病、肿瘤或肝硬化；6例同时接受其它能
18、导致肝损害的药物治疗；3例患者既往接受其他抗生素治疗包括阿奇霉素2002年已更新相关产品信息2008年7月24日，欧洲医药管理局对莫西沙星片剂的安全性重新评价，结论是利益大于风险,关注不良反应,Lancet 2008 8:83-85,FDA：莫西沙星发生严重肝损害的风险与常用抗生素相当,莫西沙星上市10年至今，已在109个国家和地区批准使用，全球超过9800万患者受益2008年7月14日，欧洲批准新适应症：盆腔炎性疾病2008年7月31日，中国获批复杂性腹腔感染适应症2006年11月29日起，定期向权威监管机构提交安全数据更新报告绝大多数的不良反应为轻到中度（90%），主要为消化道反应,谢 谢 大 家,
