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1、注射剂,第一节、概述,一、注射剂的含义与特点1、概念 ： 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。,2、特点优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高,二、注射剂的分类与给药途径 按分散系统分： 溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得静脉、椎管 乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：粉针剂,（二）给药途径,静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注
2、射剂不得添加抑菌剂。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过10ml. 肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。 皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。 皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,三、注射剂的质量要求,无菌无热原澄明度安全性（毒理）,渗透压(等渗）pH稳定性其它（不溶性微粒、装量差异）,第二节 热原,定义：热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小
3、时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,一、热原的组成和性质,（一）热原的组成热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%69%的糖，1213%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。,（二）热原的性质,耐热性 热原在
4、60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。（300 10分钟）(2) 滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；（最小膜孔径0.01um)(3) 水溶性 热原能溶于水；(4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；(5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,二、污染热原的途径,(1) 从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。(2) 从原料中带入（必须控制的）(3) 从容器、用具、管道和装置等带入
5、(4) 制备过程中的污染(5) 从输液器带入(6)环境,三、热原的除去方法,(1) 高温法 250加热30分钟以上 (2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸洗液或稀氢氧化钠（浓度12或着用25碳酸钠）处理，可将热原破坏；(3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%0.3%。(4) 离子交换法(5) 凝胶滤过法 分子筛(6) 反渗透法、超滤法生产过程避免微生物的污染、繁殖,四、检查热原的方法,热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limus polyphe
6、mus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。灵敏度高。,第三节、注射剂的溶剂、附加剂,注射剂的溶剂包括： 注射用水、 注射用油、 其他注射用非水溶剂。,（一）注射用水,原水(饮用水）纯化水 注射剂用水灭菌注射用水 纯化水 用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 注射用水 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。（国外） 灭菌注射用水 为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在中国药典200
7、5年版中有严格规定。一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.07.0, 氨含量 不超过0.00002%.通过热原检查。制备后12h内使用(一般情况下配料使用新制注射用水），24小时内可以做清洗容器具用。,（二）注射用油,芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存质检： 无异臭、无酸败、色泽、澄明、 碘值、酸值、皂化值,碘值: 说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。皂化值: 表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值: 说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差
8、，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。,注射用油的精制方法,1. 中和游离脂肪酸2. 油皂分离3. 脱色与除臭4. 灭菌,三、其他注射用溶剂,(1) 乙醇 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。,(2) 甘油 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二
9、醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。常用浓度一般为150%。,其他注射用溶剂,(3) 丙二醇即1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。常用浓度为1%50%。,(4) 二甲基乙
10、酰胺(Dimethylacetamide, DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。,二、注射剂的附加剂,为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用： （1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性。,（一）渗透压调节剂,等渗溶液（isoosmotic solution） ：与血浆渗透压相等的溶液，属于物
11、理化学概念等张溶液（isototlic solution） ：与血浆的渗透压、红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念,物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血,生物学概念=红细胞膜张力不会溶血,低渗注射液-红细胞胀破-溶血高渗 - 萎缩-缓慢注射脊髓腔内注射-必须等渗,2. 调节等渗的计算方法,（1）渗透压摩尔浓度法理想的毫渗透压摩尔浓度 （mOsm）= 毫摩尔浓度 溶质的质点数目1mmol，NaCl = 2mOsm1 ，CaCl2 = 31 ，葡萄糖 = 1,渗透压的计算,血浆（人体液）渗透压 = 298mOsm等渗：= 血浆的渗透压例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液， 需NaCl多少
12、克？(1mmolNaCl = 2mOsm ) 2( X 58.5) 1000= 298 X 9g（0.9%）,(2)冰点降低数据法: 血浆的冰点= 0.52 C溶液的冰点 = 0.52 C，与血浆等渗W： 配制100毫升等渗溶液需加等渗调节剂的克数a：未经调节的药物溶液冰点降低值b： 1%等渗调节剂的冰点降低值,W =,0.52 - a,b,(2)冰点降低数据法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 需加NaCl多少使成等渗溶液？ （ 血浆，冰点= 0.52 C， 1%NaCl，冰点= 0.58 C 2%盐酸普鲁卡因，冰点= 0.244 C ）W = （ 0.52 a）/ b = （
13、0.52 0.244 ）/ 0.58 = 0.478g,(3)氯化钠等渗当量法:,1g药物 呈等渗效应的NaCl量 （1g药物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压）X = 0.009V EWE为药物的NaCl等渗当量W为药物的克数,(3)氯化钠等渗当量法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因= 0.18 g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压）X = 0.009V - EW = 0.009 100 0.18 （1002% ） = 0.9 0.36 = 0.54 g,（二）pH值调节剂正常人体血液pH值为：
14、7.35-7.45大剂量的静脉注射pH值应接近正常人体血液pH值肌肉及皮下和小剂量的静脉注射pH值为：4.0 9.0锥管注射pH值应接近7.4常用的pH值调节剂：10氢氧化钠、10%盐酸、枸橼酸，枸橼酸钠 ，乳酸 ，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸钠等,（三）增溶剂、湿润剂或乳化剂,增溶剂、湿润剂或乳化剂： 附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油 165聚山梨酯20 0.01聚山梨酯40 0.05聚山梨酯80(吐温80) 0.044.0聚维酮 0.21.0 聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5卵磷脂 0.52.0脱氧胆酸钠 0.21普郎尼克F-68 0.2,（四）抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体
15、,螯合剂： 用量EDTA2Na 0.010.05 抗氧剂： 用量 亚硫酸钠 0.10.2亚硫酸氢钠 0.10.2焦亚硫酸钠 0.10.2硫代硫酸钠 0.1,（五）抑菌剂,抑菌剂： 用量%苯甲醇 12对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.010.015苯酚 0.250.5三氯叔丁醇 0.250.5硫柳汞 0.0010.01,（六）其它附加剂,1. 局部止痛剂2. 助悬剂3. 延效剂,第四节 注射剂的制备,一、注射剂车间的生产工艺与管理药品管理法及相关法律GMP，药品质量生产管理规范科学化、规范化、符合生产需要,（一）液体安瓿剂的生产工艺流程,注射剂生产车间的划分：一般生产区：无洁净度要求控制区：洁净度为1
16、0万级或大于10万级洁净区：洁净度为100级100级或1万级控制区要求温度1828，相对湿度50%65%。洁净区要求温度1824，相对湿度45%65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。,注射剂生产环境的要求,（1）温度和湿度：18244565%RH（分装）（2）压力差：正压但激素类保持负压（3）照度：300lx（4）新鲜空气量：分装间换气次数20次/小时,（三）注射剂的生产管理,1. 洁净室的管理,各种药品生产环境的空气洁净度要求,2. 操作人员的净化（自学）3. 生产管理（自学）P110-111,二、注射剂的容器、处理方法1. 容器的种类、式样玻璃、塑料、有颈安瓿、粉末安瓿，容
17、积通常为1、2、5、10、20ml等无色、棕色易折安瓿,2. 安瓿的质量要求与注射剂的稳定性,高温灭菌、长期贮存碱性药物（磺胺嘧啶）-侵蚀玻璃 -小白点、脱片、混浊耐热性差-爆裂清洁度差-澄明度不合格,安瓿的质量要求,（1）无色、透明（2）膨胀系数低（3）物理强度高（4）化学稳定性高（5）熔点低（6）无气泡、麻点、,3. 安瓿的检查,物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验
18、，证明无影响方能应用。,（二）安瓿的处理方法,灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌洗涤方法：（1）甩水洗涤法：三次， 5ml（2）加压喷射气水洗涤法（质量高） 气-水-气-水-气（4-8次），大安瓿 最后一遍：滤过的注射用水,（二）安瓿的洗涤,洗涤方法：（3）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿,2. 安瓿的干燥、灭菌,干燥：120-140 C灭菌：180 C干热灭菌90分钟（无菌操作、低温灭菌的安瓿）远红外隧道式干热灭菌：250-350C24小时内使用3.目前用清洗灭菌设备,三、注射剂的配制,（一）原料的质量要求、投料计算符合药典：注射原料标准小样试制投料：两人核对 结晶水，含量下降，,（二）
19、配制用具的选择、处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。,（三）配制方法稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度，原料质量好的可用此法。浓配法：全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。 配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。,四、
20、注射剂的滤过,（一）滤器的种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、,垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。,微孔滤膜,微孔滤膜：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。微孔滤膜
21、的性能测定：测定孔径大小，孔径分布、流速等。气泡点测试法：每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。,微孔滤膜,流速的测定：常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。,微孔滤膜,微孔滤膜的物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定的，在
22、125以上就逐渐分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。,（二）注射液的滤过1、滤过装置（1）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过（3）加压滤过,（二）注射液的滤过,（2）减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量,3）加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压-无菌滤过,五、注射液的灌封,1、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典2ml-2.15ml
23、试灌2、封口100级，灌立即封-减少污染直立旋转拉丝式封口不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡,五、注射液的灌封,3 通气问题N2CO2：不适合碱性药物，易爆通气-灌药-通气4、注射液生产联动化洁净度高，减少污染,六、注射液的灭菌、检漏,（一）注射剂的灭菌主要为：湿热灭菌法灭菌效果-药物稳定性F0 8批号、色泽、品种不同， 不能一起灭菌配制-灭菌 12h,六、注射液的灭菌、检漏,（二）检漏污染、泄漏抽真空-颜料溶液,七、注射液的质量检查,（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑（二）热原1、家兔法：与人一致对热原的反应2、鲎试验法：变形细胞溶解物+内毒素-凝聚反应操作简单、灵敏度高（10倍） 特殊
24、药物（放射性、肿瘤抑制剂）,七、注射液的质量检查,（三）无菌检查（四）降压物质的检查: 以猫为实验动物。 （五）其它检查,八、注射液的印字、包装九、注射剂的举例,八、注射剂的举例,(一) 盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection) 处方 盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g 氯化钠 8.0g 4.0g0.1 mol/L盐酸 适量 适量注射用水加到 1000ml 1000ml,制法 取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100
25、30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。 作用与用途 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。,第五节 输液剂,一、概述定义：静脉滴注输入体内的大剂量注射剂，50ml。用量、给药方式，不同质量要求、生产工艺，不同,一、概述,（一）输液的种类1、电解质输液剂2、营养输液剂3、胶体输液剂,一、概述,（二）输液的质量要求1、无菌2、无热原3、澄明度4、等渗、偏高渗5、不加抑菌剂,二、输液的生产工艺,（一）输液剂生产工艺流程配液-滤过-灌封-灭菌-质检-包装,（二）输液剂包装材料的质量要求与处理,玻璃瓶-透明硬质中性玻璃塑料袋-重量轻、不易破损水洗：酸洗：旧瓶子碱洗：新,
26、橡胶塞-质量要求、清洁处理质量要求：混浊、白点、与药液反应、水碱水酸 水洗灭菌隔离膜-质量要求、清洁处理涤纶膜特点：乙醇浸泡 水洗,（三）输液的配制,与安瓿剂相似浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅,（四）输液的滤过,与安瓿剂相似加压滤过,（五）输液的灌封,药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖,（六）输液的灭菌,与安瓿剂相似配制-灭菌（ 4h）F0 8分钟，12防爆炸：,（七）输液的质量检查,1、澄明度、微粒目检、微孔滤膜滤过法2、热原、无菌,（八）输液的包装,标签装紧,三、输液存在的问题、解决方法,（一）染菌减少生产过程中的污染（二）热原反应使用过程、生产过程,三、输液存在的问题、解决方法,（三）澄明度、微粒问题1、工艺操作层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化2、橡胶塞、输液容器质量涤纶薄膜3、原、辅料：注射用,又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解。适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。,第六节、注射用无菌粉末,二、注射用冷冻干燥制品,冷冻干燥优点：避免药品高热分解产品质地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点： 不能有效控制晶型，设备成本高,
