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1、,肠易激综合征的新疗法,Anthony Lembo, M.D.波士顿 贝斯以色列女执事医疗中心胃肠动力中心主任,Henry Beecher, M.D. (1904-1976),“安慰剂对患者的主观感受有明显的改善。双盲研究显示35.22.2%的患者有确实的疗效。”,强大的安慰剂,Beecher 1955Beecher H. The Powerful 安慰剂 JAMA 1955,有研究者系统回顾了130项RCT试验（安慰剂组与无治疗组）结果二分法分析（主观与客观）安慰剂组与无治疗组相似连续性变量分析安慰剂有正面效果，但随着样本量的增加而降低，这显示小样本试验可能存在偏倚（主观客观）在疼痛的治疗中
2、（27项试验），安慰剂具有正面效果：疼痛强度减少了6.5mm（0-100mm VAS简易疼痛量表）,无力的安慰剂？,Hrbjartsson, Gtzsche, The Powerless Placebo. NEJM 2001; 344:1594-1602,IBS治疗：新的饮食方式,FODMAP：可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇,排除含有FODMAP的食物,过量果糖,水果苹果、芒果、梨、西瓜甜味剂果糖、果葡糖浆其他干果、果汁、蜂蜜,奶类牛奶、山羊奶、绵羊奶；奶油东、冰淇淋、酸奶奶酪软的生奶酪（如白干酪、意大利乳清干酪）,乳糖,半乳聚糖,蔬菜芦笋、椰菜、甘蓝、卷心菜、茄子、大蒜、洋葱谷物小麦、黑
3、麦水果柿子、西瓜,果聚糖,豆类烤豆、鹰嘴豆、扁豆、扁豆,多元醇,水果苹果、杏、鳄梨、黑莓、樱桃、桃、梨、李子、西梅、西瓜蔬菜花椰菜、青椒、蘑菇、甜玉米甜味剂山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇,FODMAP饮食,1.Shepherd SJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:765-771.2.Shepherd SJ, Gibson PR. J Am Diet Assoc. 2006;106:1631-1639.3.Barrett JS, Gibson PR. Ther Adv Gastroenterol. 2012;5:261-268.,低FODMAP
4、的食物,水果,蔬菜,谷物,乳制品,其他,水果香蕉、蓝莓、蔓越莓、葡萄、哈密瓜、葡萄柚、甜瓜、猕猴桃、柠檬、酸橙、橘子、覆盆子、草莓,蔬菜洋蓟、白菜、胡萝卜、芹菜、绿豆、橄榄、土豆、南瓜、红椒、菠菜、南瓜、番茄、西葫芦黄,谷物无麦麸面包或谷类制品面包100%斯卑尔脱面包水稻燕麦玉米粥,牛奶脱脂牛奶,燕麦奶、米奶、豆奶奶酪硬奶酪,布里干酪,卡门培尔奶酪酸奶无乳糖品种其他冰淇淋、冰沙、橄榄油,甜味剂糖(蔗糖)、葡萄糖、不以“-ol”结尾的人造甜味剂蜂蜜替代品黄糖浆,枫糖浆、黑蔗糖浆,FODMAP饮食,连续两天食用高FODMAP饮食（50g/d）或低FODMAP饮食（50g/d）高FODMAP饮食导致
5、IBS患者胃肠道症状以及昏睡，在对照组中无此情况,FODMAP饮食对氢呼出量和胃肠道症状的影响,HFD=高FODMAP 饮食; LFD=低FODMAP 饮食Ong DK et al. J Gastroenteorl Hepatol. 2010;25:1366-1373.,氢呼出量Breath hydrogen production,Wistar大鼠连续2周低FODMAP饮食与高FODMAP饮食的比较,回肠黏膜TNF和IL6升高2倍（P0.05）肠道渗透性升高3倍肠道梭菌目减少（18% vs 70%），消化链球菌属（1% vs 12%）；乳酸杆菌（1% vs 12%）丹毒丝菌属增长(69% vs
6、 5%)，毛螺菌科菌属增长(5% vs 1%, all P0.05)。内脏运动反射（VMR）增加导致结直肠扩张（CRD），在大鼠中，2周的LFM饮食使VMR-CRD正常化，反之HFM饮食通过应激诱发了VMR-CRD的增加。,VMR-CRD(内脏运动反应-充胀直肠),FODMAP饮食通过改变肠道菌群调节内脏疼痛感受器,Zhou, S et al. DDW 2013 Abstract Number: 164,FODMAP n=43 (6/09之后)标准饮食 n=39 (6/09之前)这些IBS患者都来自伦敦,IBS 低FODMAP饮食 vs 标准饮食,Staudacher HM, et al. J
7、 Hum Nutr Diet. 2011;24:487-495.,腹胀,腹痛,胃肠气胀,总体症状缓解,6周的平均变化,VAS：0-100mm，视觉模拟评分系统,麸质饮食造成IBS的症状,Biesiekierski JR, et al. Am J Gastroenterol. 2011,一项腹泻型IBS患者无麸质饮食的对照试验：对排便频率与肠道功能的效果,Vazquez-Roque , Camilleri , et al. Gastroenterology Volume 144, Issue 5 2013 903 - 911,无麸质饮食（GFD）,含麸质饮食（GCD）,腹胀益生菌非吸收型抗生素,
8、腹痛解痉药抗抑郁药阿洛司琼*,腹泻洛哌丁胺益生菌阿洛司琼*三环类抗抑郁药非吸收型抗生素,便秘卵叶车前子/车前草鲁比前列酮*渗透性泻剂益生菌,IBS药物治疗选择,Brandt LJ, et al. Am J Gastroenterol,* FDA批准用于IBS治疗,腹胀,腹痛,肠道功能改变,12项研究，591名患者2项研究只纳入便秘型IBS（IBS-C）患者7/12项研究，Jadad评分4,没有显著地异质性（I2=14%），没有漏斗图不对称仅有的7项高质量试验评估中未见纤维素有显著效果（RR = 0.90, 95% CI = 0.75 to 1.08）,纤维素治疗IBS,Ford AC et a
9、l. BMJ. 2008;337:a2213.,每周症状充分缓解患者的比例,车前子有助改善IBS症状,Bijkerk CJ, et al. BMJ. 2009:339:b3154-B3160.,德国慕尼黑的149名慢性便秘患者服用车前子15-30g/d，持续6周膳食纤维在84/149（56%）患者中无效，而在32/149（21%）患者中症状消失,慢性便秘的分型决定纤维素的疗效,Voderholzer et al Am J Gastro 92:95-98, 1997,IBS的随机对照试验研究泻药的使用27名便秘型IBS青少年患者PEG改善了排便频率，但未改善疼痛,聚乙二醇（PEG）治疗IBS-C
10、,Brandt LG e al for the ACG Task Force on IBS. Am J Gastroenterol. 2009;104(suppl 1):S1-S35.Khoshoo V, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(1):191-196.,按罗马III标准：功能性便秘比沙可啶 10mg（n=247）安慰剂（n=121）允许剂量调整（减量）不良事件腹泻=53%腹痛=25%不良事件导致治疗终止=18%,比沙可啶改善慢性便秘症状,Kamm et al. Clinical Gastro and Hep. 2011; 9:577-583
11、,2项III期试验的数据患者的整体缓解率（%）,整体缓解=月度缓解2/3个月月度缓解=至少中度缓解4/4周，或者显著缓解2/4周,鲁比前列酮，针对便秘型IBS的选择性氯离子通道激动剂,Drossman et al, Alimentary Pharmacology and Therapeutics; 2009,* p=0.001 vs 安慰剂,*,主要疗效指标 月度缓解率,鲁比前列酮治疗便秘型IBS,腹痛/不适（0-4）的改变,月数1,月数2,月数3,平均变化,安慰剂,鲁比前列酮,合并的ITT人群,显著,鲁比前列酮治疗IBS伴有便秘,慢性先天性便秘：24g Bid与食物同服便秘型IBS：8g B
12、id与食物同服,II & III期慢性便秘研究24g Bid,III期IBS-C研究8g Bid,鲁比前列酮在临床试验中的恶心发生率,Saad R, Chey WD. Exp Review Gastroenterol Hepatol. 2008;2(4):497-508,最低限度的吸收14-氨基酸,利那洛肽：鸟苷酸环化酶C激动剂,严重腹痛减少30%，持续6/12周（次要终点）,CSBM比基线增加1倍,利那洛肽治疗IBS-C：超过26周治疗的数据,Chey WD, et al. Am J Gastroenterol. 2012; epub September 18.,CSBM，完全自发性肠蠕动，
13、complete spontaneous bowel movement,利那洛肽III期IBS-C试验：26周腹痛的变化,Chey WD, et al. Am J Gastroenterol. 2012; epub September 18.,在前12周的治疗中，利那洛肽 vs 安慰剂的比较：除0%的患者（p=0.0221），其他患者all p0.0001 (CHM tests),在前12周的治疗中，利那洛肽 vs 安慰剂的比较：所有患者all p0.0001 (CHM tests),SBM，自发性肠蠕动，spontaneous bowel movement,利那洛肽III期IBS-C III
14、期研究：腹痛和SBM反应的分布情况,*超过2%的利那洛肽治疗患者报告存在不良反应，发生率高于安慰剂组腹痛包括全腹痛、上腹痛、下腹痛,利那洛肽安全数据,Linaclotide Prescribing Information, Forest Pharmaceuticals, Inc. and Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2012.,有活性，可繁殖的微生物。摄入足够量时能改善人体健康。可存在于食物、补品或药物中。有单一或组合制剂的形式,常见益生菌双歧杆菌B infantis 35624B animalis DN-173010乳酸杆菌L salivarius UCC4
15、331L reuteriL caseiL plantarum 299vL rhamnosus GG鲍氏酵母菌E coli Nissle 1917,益生菌,Douglas LC, Sanders ME. J Am Diet Assoc. 2008;108:510-521. Quigley EMM, Flourie B. Neurogastroenterol Motil. 2007;19:166-172. Shanahan F. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005;288:417-421.,益生菌的作用机制,定植抗力,维持屏障功能,增强微生物
16、群落,调节信号传导,代谢效果,先天/适应性免疫调节,Sherman PM, et al. Nutr Clin Pract. 2009;24:10-14.,RCTs符合Manning标准/Rome II标准的成年IBS患者单一/复合益生菌 vs. 安慰剂IBS症状的改善和/或AEs发生频率的下降,RCT研究显示只有婴儿双歧杆菌（B.Infantis）有改善效果,2项RCT研究证明B infantis 35624的有效性,益生菌治疗IBS：一项Meta分析,Brenner DM et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:1033-1049.,利克特量表（Likert
17、scale）：0表示无，5表示严重。治疗在第4周终止,婴儿双歧杆菌35624治疗IBS,Whorwell PJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1581-1590.,意向治疗(ITT)人群(n=267),每周排便3次者N=19,发酵乳产品每剂含益生菌1.251010嗜热乳链球菌&保加利亚乳杆菌,动物双歧杆菌 DN 173010 治疗IBS,Guyonnet et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:475,排便次数/周,7种益生菌：-嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、-短双歧杆菌、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、-嗜热链
18、球菌1个胶囊 Bid 8周（11010 菌株/天）N = 50 每周50%的时间达到充分缓解益生菌48% vs 安慰剂12%，P = 0.01粪便硬度：益生菌组安慰剂组 P0.05对个体症状评分无影响,混合益生菌治疗腹泻型IBS（IBS-D）,Ki Cha et al., J Clinic Gastro 2012 Mar;46(3):220-7,一项双盲、随机、交叉试验,20名慢性便秘患者随机分为180g普通洋蓟组和富含副干酪乳杆菌洋蓟组（21010CFU），连续服用15天；关于症状的改善包括：排便频率，硬便，和不完全排空感。,富含副干酪乳杆菌的洋蓟治疗慢性便秘,Riezzo G, et al
19、. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:441,大多数研究是小型的，单中心的现有的证据表明益生菌可能是有效的目前最佳证据来自B. infantis的研究数据显然需要进一步的研究来评估剂量，治疗持续时间和合适的治疗对象,益生菌治疗IBS：小结,所有试验均显示一定获益，但样本量均相对较小且无长期随访数据，因此无证据能说明疗效持续的时间。,IBS的抗生素治疗,Parkes et al, Am J Gastroenterol 2008; 103: 155767,主要研究局限：中等样本量，持续时间短，多数患者来自同一研究中心另外，利福昔明组基线疼痛水平较高,利福昔明，治疗IBS
20、吸收程度最小的抗生素,Pimentel et al, Ann Intern Med 2006; 145: 55763,利福昔明，治疗IBS吸收程度最小的抗生素,Pimentel M, et al. N Engl J Med. 2011;364:22-32.,两项III期临床试验轻度至中度IBS随机分配治疗，2周：安慰剂利福昔明 550mg tid安全性与安慰剂相似与安慰剂不同的是，利福昔明随访超过3个月,SGA, subject global assessment，整体状况主观评估,结合分析,Pimentel M, et al. N Engl J Med. 2011;364:22-32.,利福
21、昔明治疗后随访：完全缓解的患者百分比,胃肠蠕动中的5-羟色胺受体,Cremonini F et al. Neurogastroenterol Motil. 2003; 15:79-86.,阿洛司琼治疗女性重症IBS：一项RCTs的Meta分析,Chey WD et al. Am J Gastroenterol. 2004; 99:2195-2203,阿洛司琼的长期疗效,腹泻型为主,Krause R et al. Am J Gastroenterol 2007; 102:1709,阿洛司琼：女性严重腹泻型IBS（IBS-D）患者,705例严重IBS-D女性1）至少中等腹痛2）腹部紧迫感50% /
22、day3）日常活动受限（ 25% /day）缺血性结肠炎：1（0.5mg）粪便梗阻：（1mg Bid）1mg Bid组中便秘者高达19%,警告：严重的胃肠道反应缺血性结肠炎用药超过3个月，发生率为2用药超过6个月，发生率为3便秘阿洛司琼（1 mg bid），发生率29%安慰剂，发生率6%没有临床相关的药物相互作用报告妊娠B类药物,阿洛司琼的安全性,普卡必利（5-HT4激动剂）治疗慢性便秘效果,大部分研究质量较低1,三环类抗抑郁药（TCA）显得在IBS-D治疗中更加有效，特别是高剂量时（50mg/d）,OR=4.1（三环类抗抑郁药治疗功能性肠病时2）,1. Lesbros-Pankoflicko
23、va Et al. APT, 20:1253 2004.2. Jackson JL, Et al. American Journal of Medicine (108), 2000.,抗抑郁药治疗IBS,两组间不良反应无明显差异,Vahedi H et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:678-84.,P=0.01,P=0.01,8周（10mg）,小剂量阿米替林 vs. 安慰剂治疗IBS-D,开花植物薄荷的地上部分提炼的蒸馏物质活性成分：薄荷脑（钙通道阻滞作用）Meta分析（1998）8项试验，其中5项为双盲、安慰剂对照试验IBS总体状况显著改善（P0.0
24、01）后续在台湾的随机、双盲、安慰剂对照试验（患者数=110）4周薄荷可以减少患者腹胀、胀气和大便频率。79%的患者腹痛缓解。,Pittler MH. Peppermint oil for IBS: critical review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 1998;93:11315.Liu JP. Enteric-coated peppermint-oil capsules in the treatment of iIBS . J Gastroenterol. 1997 Dec;32(6):765-8 .,薄荷油治疗IBS,IBS-D患者肠道
25、谷氨酰胺合成酶的水平降低（Zhou et. al., Gut, 2010）61例IBS-D患者随机接受口服谷氨酰胺 10g tid或安慰剂（乳清蛋白），持续8周时间与安慰剂组相比，谷氨酰胺组患者的腹痛，腹胀，腹泻症状均显著改善（P0.01）与安慰剂相比，谷氨酰胺组IBS患者的肠道通透性（由乳果糖/甘露醇比值测量所得）得到修复（P0.05）IBS症状的改善（R = 0.7）与结肠Claudin-1的表达（R = 0.8）呈正相关,Basra S, Verne GN, Zhou Q DDW 2013 Abstract 902,补充谷氨酰胺改善肠道通透性和IBS-D症状,鹅去氧胆酸（CDC）治疗女性
26、IBS-C患者,36名女性IBS-C患者随机分为安慰剂组或者CDC 500mg或1000mg组 4天,针对大便频率/大便硬度，但不是胃排空的治疗效果C4水平与结肠转运有关,Elixobat：回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂,胆汁酸合成减少&胆汁酸浓度降低可能促成慢传输型便秘增加胆汁酸的转运可以促进结肠的分泌和蠕动,Elixobat可以部分阻滞肠腔壁IBATElixobat抑制IBAT能够导致血浆低密度脂蛋白降低,Chey WD, et al. Am J Gastroenterol. 2011;106:1803-1812; Camilleri M. Am J Gastroenterol. 20
27、11;106:835-842.,Elixobat：相对于基线8周时周排便频率的变化,SBM 频率整体5 mg vs. 安慰剂 p=0.11310 mg vs. 安慰剂 p=0.01715 mg vs. 安慰剂 p0.001,CSBM 频率整体5 mg vs. 安慰剂 p=0.02110 mg vs. 安慰剂 p=0.01715 mg vs. 安慰剂 p0.001,慢性便秘患者N=190,Chey WD, et al. Am J Gastroenterol. 2011;106:1803-1812.,N=190例慢性便秘患者,阿西马朵林：外周k阿片受体激动剂IIb期临床研究,外周k阿片受体激动剂结
28、肠膨胀扩张导致疼痛按需治疗无效596名IBS患者(33% IBS-D, 37% IBS-C, 31% IBS-A)ITT分析显示无改善然而在IBS-A和IBS-D伴中度疼痛患者的疼痛有所改善,缓解：症状充分缓解3/4周,Szarka LA et al. CGH 2007 Nov;5(11):1268-75.Mangel et al. APT 2008;28:239-249,小结,近期研究显示鲁比前列酮和利那洛肽可以改善IBS-C症状普卡必利对慢性便秘有效利福昔明和阿洛司琼可改善IBS-D症状新兴疗法有可能改善IBS症状,IBS的辅助疗法,针灸Meta分析：6项IBS1的随机安慰剂对照治疗试验研
29、究质量低，无决定性结果与假针灸相比无明确的IBS症状改善最近的试验纳入了230名患者,1Lim B et al. Cochrane Database 2006.2Lembo A et al. Am J Gastro 20093Schneider A et al. Gut 2006; 55:649,IBS的辅助治疗：中草药疗法,2/3个随机对照试验1-3发现，中草药疗法比安慰剂更有效个体化的草药处方效果更佳1研究采用了不同的中药组合特定的有效药草种类，其作用机制，长期的安全性以及潜在的药物相互作用尚不明确,1Bensoussan A et al. JAMA 1998; 280:15852Madisch A et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19:2713 Leung WK et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1574,
