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1、卵巢癌的诊断和治疗,概述,卵巢癌发病率在女性生殖道恶性肿瘤中占第3位，但死亡率居首位。近20年来，在卵巢癌临床处理方面有三大进展，即手术病理分期、最大限度的减瘤手术及铂类和紫杉醇配伍的联合化疗，使卵巢癌患者的5年生存率已由70年代的35%左右上升到90年代的50%。尽管如此，卵巢癌现仍无法作到早期诊断，70%-80%就诊时已属晚期，传统的手术，化疗和放疗常常难以治愈。即使暂时缓解和无进展生存期延长，但约60%以上的患者最终将复发。卵巢癌仍然是妇科肿瘤医师所面临的最大挑战。,就世界范围而言，卵巢癌在最为常见的恶性肿瘤中位于第七位。在美国，卵巢癌是妇女中第四个最为常见的恶性肿瘤，也是死于妇科恶性肿
2、瘤的首要原因。在妇女的一生中发生卵巢癌的危险机率约为1/70，或为1.4%。卵巢上皮癌在年轻的妇女中较为少见，但在40岁以后发病率开始上升，60-65岁是发病的高峰，此后发病率又开始下降。卵巢上皮癌的发病也有地域性的特点，在北美是卵巢癌的高发区，而在日本和一些发展中国家卵巢癌的发病则较低。,1、发病率,一、流行病学,2危险因素,卵巢癌的发病原因目前仍不清楚，但下列一些因素可以增加或减少卵巢癌发病的危险。 增加卵巢癌发病的危险因素：年龄大于40岁，白种人，不育，有子宫内摸癌或乳腺癌的历史，或有卵巢癌的家族史。 降低卵巢癌的发病危险因素：分娩，口服避孕药，哺乳，输卵管结扎和子宫切除。,3家族史,卵
3、巢癌家族史以及其他恶性肿瘤，例如乳腺癌，内膜癌和结肠癌的家族史与卵巢癌发病的关系近来有很多研究报告。并发现卵巢癌家族史，尤其是遗传性卵巢癌综合症(HOCS)与卵巢癌的发病有密切的关系。在妇女的一生中发生卵巢癌的危险机率约为1/70，或为 1.4%。如果有一个一级亲属患有卵巢癌，发生卵巢癌的危险机率将增加至5%，二个一级亲属患有卵巢癌，其危险机率将增加至7%。如果是遗传性卵巢癌综合症(HOCS)家族中的成员，其危险机率将增加至20%一59%。最近的研究还发现，BRCAl基因表达与遗传性卵巢癌综合症(HOCS)有密切的相关性。，而且BRCAI基因已用于卵巢癌高危人群的筛查。,二、组织病理学,上皮性
4、卵巢癌来自卵巢表面的生发上皮，该上皮与腹腔间皮连续，代表一种变异的间皮。由于卵巢生发上皮具有多极化分化的特点，因此卵巢上皮癌的组织病理学也较为复杂。卵巢上皮癌的组织病理学分类如下: 1浆液性卵巢癌， 5移行细胞癌 2粘液性卵巢癌， 6未分化癌 3子宫内膜样癌， 7混合性上皮癌 4透明细胞癌 根据肿瘤细胞的分化程度还应将上皮性卵巢癌进行组织学分级，Gl为高分化，G2为中分化，G3为低分化或未分化。,三、临床表现,1、腹胀和盆腹部包块：最常见症状。当早期盆腹部包块不大时，患者不易察觉。包块较大或有腹水时，可有腹胀感，有时也会有腹痛。当大网膜转移严重而成饼块状时，可在上腹腔触及浮球感或大包块。当盆腔
5、或腹腔有种植转移，或体位使包块牵引周围器官或肿瘤扭转时，就会有腹痛。,2、腹水：是卵巢癌较为常见的体征，不少患者是因为腹水产生的一系列症状才来就诊。晚期患者，尤堪是有大网膜饼的患者。腹水量很大，可导致严重的腹胀。有时还伴有胸水，发生率约为 10%，有一部分胸水可能为梅格斯综合征所至。3 、晚期卵巢癌可有低烧，食欲不振，恶心，呕吐，便秘和腹泻等胃肠道症状，有时还伴有气短和尿频等压迫症状。一部分患者还可出现消瘦，体重减轻甚至恶液质。,4、阴道不规则出血或月经不调 是偶见的症状，出血的原因有以下可能 功能性肿瘤，上皮性肿瘤间质组织产生雌激素使子宫内膜增生;同时合并子宫原发癌;卵巢癌转移至子宫，宫颈或
6、阴道。,四、诊断,(一)诊断的依据1、年龄在50-60岁的围经期妇女，不育史，及子宫内膜癌或乳腺癌的历史，或有卵巢癌的家族史等； 青少年盆腔包块与年龄关系: 年龄20岁，60%生殖细胞肿瘤 年龄15岁，25%为恶性生殖细胞肿瘤 年龄10岁，84%为恶性生殖细胞肿瘤 这些对诊断均是重要的线索。2、腹胀，腹痛及胃肠不适虽不特异，但它是卵巢癌最为常见的症状。早期卵巢癌患者也可无任何症状。,3、盆腹腔包块：尤其是襄实性或实性，不规则，固定的肿块，体积大于6CM，这是卵巢癌最重要的体征。在体检时应格外注意。4、子宫直肠窝结节：卵巢癌的转移多发生在卵巢肿瘤附近的腹膜上，最为常见的部位是子宫直肠窝，形成子宫
7、直肠窝结节或包块。这种结节或包块，一般较硬，而且固定，边界不规则。子宫内膜异位症和盆腔结核有时也会有子宫直肠窝结节，临床需要鉴别。,5.腹水：腹水是诊断卵巢癌重要的线索之一。有些卵巢癌病例原发瘤不大时，即可产生大量腹水，腹水可为淡黄色，也可为血性。因腹水过多，不能一次放尽，使盆腹腔包块不易摸清。由于腹水增长较快，加之肿瘤不大，使盆腔检查有可能漏诊，结核性腹膜炎和子宫内膜异位症有时也可伴有腹水，这种情况临床上很难鉴别。,(二)辅助诊断方法1、肿瘤标记。CA125是目前认为对卵巢上皮癌较为敏感的肿标记，阳性率可达80%-90%，但其特异性不够强，某些良性妇科疾病或其他类型的腹腔内恶性肿瘤也可使血清
8、CAI25水平升高。例如。盆腔结核，子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢生殖细胞肿瘤或卵巢转移癌有时也可伴有血清CAI25升高，但是上述这些情况中，CAl25的值升高幅度较小。,因此，血清CAI25用于卵巢癌的诊断，必须结合临床表现，进行综合分析，CAl25对卵巢浆液性癌较为敏感，但对卵巢粘液性癌敏感性较差，阳性率仅为50%一60%。这时需结合其他的肿瘤标记：如Cal99,CEA.AFP,HCG,NSE,LDH,类固醇激素:E2、P、T,MIS,抑制素（inhibin）,FRP等，进行多种肿瘤标记联合检测，这对卵巢癌的诊断很有意义。,2、影像学检查。超声检查在卵巢癌的诊断上具有重要的意义。超声检查对测
9、定卵巢的外形，大小，轮廓及性质均比较准确，加上它使用方便，价格低廉，又可反复操作，不受放射线的威胁等优点，格外倍受青睬。近年来，随着超声技术和仪器设备不断发展，阴道超声和Doppler超声逐步应用于临床，这样便大大提高了超声检查在卵巢癌的诊断上的准确性，CT和MRI检查在卵巢癌的诊断上也很有价值。它们不但能提供清晰的图像，而且还能显示肿瘤与周围器官的解剖关系，对指导手术很有帮助。,3、腹水细胞学检查。腹水或腹腔冲洗液细胞学检查对判断肿瘤的良恶性和进行分期均有重要的意义。卵巢癌的转移途径主要是腹腔内播散，即使是早期卵巢癌，也可在腹水细胞学检查中发现癌细胞，卵巢癌细胞学阳性率可达60%。但是，腹水
10、细胞学检查阴性，不能除外卵巢癌。,4、腹腔镜检查。对可疑的病例，腹腔镜检查在直视下可以立即明确诊断，同时还可进行活检。明确组织学诊断对鉴别原发癌和转移癌很有帮助，腹腔镜检查还可确定卵巢癌的转移范围，特别是横膈部位的转移，腹腔镜检查视诊比开腹检查更为清楚，对卵巢癌的正确分期很有帮助。,手术是卵巢恶性肿瘤最主要的治疗手段之-。卵巢恶性肿瘤的手术目的有三大类:1、诊断性手术: 术中取活检获得病理诊断。 明确肿瘤分期。 评价治疗的效果。2、治疗性手术，首次肿瘤细胞减灭术和再次肿瘤细胞减灭术，尽量彻底切除肿瘤。3、姑息性手术，解除患者症状，改善生活质量。,五、卵巢癌的手术治疗,卵巢恶性肿瘤的手术目的、范
11、围和操作应根据肿瘤的组织学类型、临床分期以及病人之具体情况而有所不同。近年来，有关卵巢恶性肿瘤的手术治疗研究主要集中在早期卵巢癌的手术，肿瘤细胞减灭术的意义，间隙性肿瘤细胞减灭术，腹腔镜手术，保留生育功能手术和二次探查术等方面。出现了一些新观点，新概念，便卵巢恶性肿瘤的手术更加具体，更加明确。,(一)全面确定分期探查手术(Comprehensive staging laparotomy) 这个手术是早期卵巢癌的基本术式，包括:腹部纵切口(从耻骨联合至脐上4横指)，应保证腹腔内有足够显露和视野，上腹部器官和腹膜后淋巴结能仔细探查。全面盆腹腔探查。腹腔细胞学(腹水，或盆腔、结肠侧沟、上腹部之冲洗液
12、)。,大网膜切除全子宫和双附件切除(卵巢动静脉高位结扎)仔细探查及活检 (粘连、结扎及可疑部位，特别是结肠侧沟、膈肌和肠系膜等)盆腔及腹主动脉旁淋巴结清除(肠系膜下动脉水平),全面分期探查术是近年来提出的新的手术名称，适合于早期 (临床期，期)卵巢癌，主要的目的是准确分期。众所周知，卵巢癌的FIGO分期是建立在手术探查和病理诊断基础上的手术分期，是全世界统一的判断病理早晚和估价预后的指标。分期不同，治疗效果和预后有极大的差别。FIGOI期卵巢癌患者5年存活率为60%-90%，而，期患者5年存活率为2.4-23%。,另外，在寻找有效治疗方法和方案时，其治疗对象必须是同一FIGO期别治疗效果才有可
13、比性。否则，将严重影响对卵巢癌有效治疗方案的探索。由此可见，获得准确的FIGO分期是治疗卵巢癌最关键的一环。然而，卵巢癌准确分期的重要意义。并未得到普遍的重视，往往只是根据开腹后粗略的探查结果进行分期，这样就可能会遗留一些亚临床的转移。,近 20年来的大量临床资料表明，一些术中大体检查肿瘤局限在卵巢的卵巢恶性肿瘤，已有卵巢外的隐性转移。McGowan等分析了291卵巢原发癌，发现46%的分期是不准确的，常偏低。美国妇科肿瘤协作组 (GOG)曾对 100例第一次手术诊断为期和期早期卵巢癌的患者再行第二次分期探查术，发现需要期别提高者竟达31%，在这些患者中，约75%实际上是期卵巢癌。北京协和医院
14、等人的研究也表明，对术中大体检查肿瘤局限在卵巢的卵巢上皮癌患者施行全面分期探查术，腹膜后淋巴结转移为 13.5%，这些患者也属FIGO期。,由此可见，对早期卵巢癌患者，应按照FIGO的分期标准，进行手术及病理的全面细致检查，才能得到准确的分期结果。全面分期探查术的另一个重要意义是指导术后的治疗。这不仅对需要化疗的患者有利，而且对不需要化疗的患者更是重要。美国GOG对81例FIGOIA或IB高/中分化的卵巢癌进行前瞻性随机对照研究，结果表明:化疗组5年生存率为94%，观察组5年生存率为 98%，两组间无统计学意义 (P0.05)。结论为:对于预后好的早期卵巢癌患者，全面分期的手术已是较为充分的治
15、疗，术后不必再用化疗。早期卵巢癌的术后化疗仅用于具有高危因素，预后不良的患者。,全面分期探查术应注意的问题:1、腹膜后淋巴结的探查和切除。腹膜后淋巴结是卵巢癌的主要转移途径，即便探查时发现肿瘤局限在卵巢，也可有10.7%-18%的腹膜后淋巴结转移，其中盆腔淋巴结转移率为9%，腹主动脉旁淋巴结转移率为 9.8%。此外，仅靠徒手触诊或选择性的淋巴结活检都可能会有遗漏，系统的淋巴结切除术更为准确，可靠。所以，包括腹主动脉旁淋巴结在内的腹膜后淋巴结的探查和切除应作为全面分期探查术的重要内容。,2、横膈部位的探查。横膈也是卵巢癌常见的转移部位，临床期的卵巢癌也可有 11%的横膈转移。由于早期卵巢癌横膈转
16、移灶较小，大多为亚临床状态，加上横膈位于腹腔的较深部位，探查很困难，只能靠徒手触诊，常不够完全，准确。如能补充细胞学刮片检查，或术中使用腹腔镜放大检查，可能会提高横膈探查的准确性。,3、腹腔液细胞学检查。术中留取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查是进行全面分期探查术的重要内容之一。期卵巢癌可有20%-30%的腹腔冲洗液细胞学检查阳性。但是，也有一些研究的阳性率较低。充分冲洗腹腔后，尽量收集较多的标本，先加抗凝剂，再用固定液固定，离心后收集沉渣进行检查，有可能会提高阳性率。,4、保留生育功能的手术。对于上皮性卵巢癌施行保留生育功能 (保留子宫和对侧附件)的手术仍有一些争论，但是，对未生育的年轻妇女发
17、生卵巢癌后，尤其是早期卵巢癌，确实应考虑保留生育功能，-般认为，对于上皮性卵巢癌施行保留生育功能(保留于宫和对侧附件)的手术应是谨慎和严格选择的，必须具备以下条件方可施行:,(1)患者年轻，渴望生育 (2)Ia期 (3)细胞分化好 (G1)或交界性瘤(4)对侧卵巢外观正常、活检阴性 (5)腹水细胞学阴性 (6)高危区域(子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结探查及活检均阴性)(7)有随诊条件(8)完成生育后视情况再行手术切除子宫及对侧附件,但对卵巢生殖细胞肿瘤，不论期别早晚，只要对侧卵巢和子宫无肿瘤侵及，均应施行保留生育功能的手术。对交界性肿瘤和恶性程度较低的性索间质肿瘤，保留生
18、育功能的手术也是安全可行的。,(二)再分期手术(restaging laparotomy) 这是在充分理解全面分期探查术的意义后提出的一个新的手术名称，是指首次手术未进行确定分期，未做肿瘤细胞减灭术，亦未用药，而施行的全面探查和完成准确分期的手术。通常是在急诊手术 (如卵巢肿瘤扭转)，或由于认识和技术原因，只做了肿瘤切除或附件切除之后，再次进行的手术，手术的内容和步骤与全面分期探查术完全一样。如已经给予了化疗，则不能称为再分期，而属于第二次剖腹手术。,(三)肿瘤细胞减灭术 （cytoreductive surgery Debulking） 尽管几十年来，妇科肿瘤学家坚持不懈的努力寻找早期诊断卵
19、巢癌的方法，但是大部分患者在诊断时已是FlGO期或期卵巢癌，这些患者常伴有大量腹水和盆腹腔包块。在剖腹探查时，要想完全切除肉眼所见的肿瘤常常相当困难。对于这样的患者，分期是显而易见的，己不再是重要的问题，外科大夫面临的问题，我能将肿瘤切除多少?手术的彻底性会怎样?肿瘤细胞减灭术是指尽量大努力切除原发灶及一切转移瘤，使残余癌灶2cm。主要适合于晚期卵巢上皮性癌，晚期性索间质肿瘤等。其手术方法和(或)范围是:,足够大的直切口腹水或腹腔冲洗液细胞学检查全子宫双附件或盆腔肿物切除，卵巢动静脉高位结扎从横结肠下缘切除大网膜，注意肝、脾区转移并切除隔肌、结肠侧沟、盆壁腹膜、肠系膜及子宫直肠陷凹转移灶切除及
20、多点活检肝、脾转移处理腹主动脉旁及盆腔淋巴结切除阑尾切除及肠道转移处理,对于绝大多数人类实体瘤来说，只有将所有的肿瘤彻底切尽，手术才有意义。但是对卵巢癌来说，即使肿瘤不能被彻底切除，只要将肿瘤体积尽可能缩减，手术就有意义。这点已被理论和实践充分证明。肿瘤细胞减灭术在理论上的意义Griffiths等人已做了很好的解释，主要是对细胞生长动力学和细胞毒性化疗药物对肿瘤细胞杀伤的影响。,目前认为，人类实体性肿瘤的生长和退化是遵循冈伯兹 (Gompertzian)的模型进行的，也就是说，肿瘤细胞的生长速率随着肿瘤本身体积的增大而下降，这主要是由于血供和营养的相对缺乏所导致。此外，大块状的肿瘤中含有较多的
21、静止期或非增殖期的细胞，这对化疗很不利。肿瘤细胞减灭术在理论上最重要的意义直接反映在残余肿瘤结节对化疗的敏感性上。大块的肿瘤切除去除了血供差的肿瘤，这些肿瘤对化疗是不敏感的。另外，根据冈伯兹的模型，肿瘤细胞减灭术可导致大量的静止期细胞转向活跃的分裂期，以此来增加化疗的敏感性。,Griffiths等人的研究还表明，体积在0.lmg一5mg之间的小的肿瘤种植结节中 100%的肿瘤细胞处在活跃的分裂期。近期的研究发现，化疗耐受的产生是由于肿瘤细胞自发突变转向药物耐受型细胞所导致。随着肿瘤体积和细胞数量的增加，突变和药物耐受细胞集落形成的机率也随之增加。因此，肿瘤细胞减灭术在理论上另一个重要意义是它可
22、去除己经形成的耐药细胞集落，同时还可以减少新的耐药细胞产生。,一些研究还揭示，肿瘤细胞减灭术主要的意义在于手术切除了大块肿瘤，剩下较小的肿瘤依靠术后化疗来消灭。如果手术能将 lkg的肿瘤缩减为 1g，这就代表着将肿瘤细胞数从109减至106。当然，这样彻底的肿瘤细胞减灭术常常很难达到。即使能做到，肿瘤细胞在化疗期间也还会再次生长。从这一点来看，肿瘤细胞减灭术仅对手术将肉眼所见的肿瘤全部切尽，残余瘤小于1克的患者才有意义。,在临床上，卵巢癌肿瘤细胞减灭术的意义是不言而喻的。但是，讫今为止还未见与此相关的前瞻性临床随机化研究报告。美国的GOG曾经想做这项工作，但后来因为对照组的病例较少未能实现。这
23、从另一方面也反映了肿瘤细胞减灭术对于卵巢癌来说是多么重要。卵巢癌肿瘤细胞减灭术的临床意义主要表现在以下几个方面：,1解除患者的症状，改善生活质量。对于晚期卵巢癌患者，肿瘤细胞减灭术切除了大块肿瘤，解除了大量腹水产生的来源，不仅改善了患者的症状，而且还去除了肠梗阻的潜在危险，同时也减少了因肿瘤生长对代谢造成的影响，有助于患者维持较好的营养状态。,2增强术后化疗的效果。在理论上，肿瘤细胞减灭术对术后化疗的影响已得到很好的阐述。临床上Matthew等人的研究也对此进行了很好的论证，他们分析了近10年来的有关文章12篇，发现满意的肿瘤细胞减灭术后患者对化疗的完全缓解率达43%，而不满意的肿瘤细胞减灭术
24、后患者对化疗的完全缓解率仅为24%。肿瘤细胞减灭术的彻底性直接影响术后化疗的效果。,3改善患者的预后，这是卵巢癌肿瘤细胞减灭术最重要的临床意义。有关这方面的研究很多，Matthew等人分析了近 10年来的有关文章，得出的结论是，经过满意的肿瘤细胞减灭术后，患者的疾病缓解期 (progression一free interval)平均可达31个月，生存期可达36个月;而不满意的肿瘤细胞减灭术后，患者的疾病缓解期仅平均为13个月，生存期也仅为16个月。,最有说服力的研究是最近Hoskins等人报告的GOG二项研究，结果显示，对于FIGO期卵巢癌，在肿瘤细胞减灭术后，无肉眼可见残余瘤者，4年生存率为6
25、0%;残余瘤2cm，4年生存率小于20%。结论是，满意的肿瘤细胞减灭术 (残余瘤2cm，无论手术多大，均不能改善患者的预后。在这个研究的基础上，美国国立健康研究院(NIH)发表了有关卵巢癌合理治疗的声明，文中指出最大限度的肿瘤细胞减灭是非常重要的，因为微小的残余瘤与改善患者的预后密切相关。,(四)中间性(或间歇性)肿瘤细胞减灭术 （Interval cytoredution） 对于绝大部分卵巢癌患者，要想进行满意的肿瘤细胞减灭术，将残余瘤缩减为2cm的患者预后差，怎样对他们进行合理的治疗是妇科肿瘤医生面临的又一个严峻挑战。为了解决这一间题，对于某些估计难以切净或基本切净的晚期卵巢癌病例，先用3
26、一5个疗程化疗，然后再行肿瘤细胞减灭术，这就是所谓的“中间性” (或间歇性)肿瘤细胞减灭术。,这种手术能否促使减灭术之成功?能否对治疗有利?能否改善患者的预后?这些都是近年来大家比较关心，而且引起很多争议的问题。欧洲癌症治疗研究协作组 (EORTC)最近对中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减灭术在晚期卵巢癌中的治疗价值进行了大规模的前瞻性临床随机化对照研究。他们对晚期卵巢癌先用3个疗程的顺铂十环磷酰胺联合化疗，然后一组病人进行中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减灭术，另一组病人不做手术，然后再继续完成另外3个疗程的顺铂十环磷酰胺联合化疗。,结果显示，与对照组相比，做过中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减灭术的患
27、者预后较好，疾病缓解期为18个月(对照组为13个月)总生存期为26个月(对照组为20个月)。北京协和医院也对中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减灭术进行了初步研究，结果提示这种手术可促使减灭术之成功，提高肿瘤细胞减灭术的质量，但并不改善患者的预后，也有一些研究显示中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减灭术对日后化疗不利，患者容易产生耐药，仍应力争尽早完成肿瘤细胞减灭术。总之，中间性 (或间歇性)肿瘤细胞减灭术对卵巢癌的治疗价值目前还不十分清楚，还需要进行更深入的研究。,(五)二次探查手术(Second-look Laparotomy) 定义：是指经过满意的、成功的肿瘤细胞减灭术一年内，又施行了至少 6个疗程
28、的化疗，通过临床物理学检查及辅助或实验室检测 (包括CAl25等肿瘤标记物检测)均无肿瘤复发迹象，而施行的再次剖腹探查术。,目的：在于了解盆腹腔有无复发癌灶，作为进一步监测和治疗之依据 1.切除所见癌灶 2.阴性发现，巩固化疗或停止化疗。 3.阳性发现，改变化疗或治疗方案。“二探”的内容包括全面细致的探查与活检，腹腔冲洗液细胞学，多点活检。这适于原来晚期的卵巢上皮癌病例。对于交界性瘤、期上皮性癌、恶性生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤等可不作“二探”，这些肿瘤如在监测下有复发可再行手术切除。,价值：对“二探”的临床价值，近年来也有较多的争论。尽管普遍认为，对晚期卵巢癌，“二探”的结果可用来指导今后的治
29、疗。但是，至今还没有有关“二探”手术本身是否具有治疗价值的前瞻性研究。回顾性研究结果支持二探和再次肿瘤细胞减灭术可改善卵巢癌患者总的生存率。虽然早先的资料提示二探并不提高卵巢癌患者的生存率，但是这些研究并没有使用新的二线化疗药物，例如 Topotecan，Liposomal doxorubicin，Taxotere等。,最近美国GOG的研究表明，对二探发现微小残余瘤的患者给予腹腔泰素化疗，可获得 65%的手术完全缓解。尽管缓解期还没有最后确定，但这些研究提示对于某些患者，二探可能会有治疗作用。尤其对于二探阴性随后巩固治疗和二探发现微小残余瘤随后腹腔化疗的患者，二探术的意义可能会更大些。另外，毫
30、无疑问二探是评价化疗效果最精确，最有效的方法。二探的结果可有助于研究者在较短时间内制定出新的有效化疗方案，不需要等待到研究后的5-7年才能做出决策。,获得二探阴性的机率与首次肿瘤细胞减灭术的彻底性有关。不满意的细胞减灭术后，二探阴性率为23%，而满意的细胞减灭术后，二探阴性率可达50%。期卵巢癌患者首次肿瘤细胞减灭术如能切除所有肉眼可见的肿瘤，二探阴性率可达 70%以上。然而，二探阴性并不意味着治愈了卵巢癌。因为即使再仔细的二探也会遗漏隐形的微小病变，有时卵巢癌也会转移到腹腔以外的部位，这些部位二探手术是无法发现的。,大量的研究己证实，二探阴性的卵巢癌还会有 50%的复发。与复发有关的因素是分
31、期，组织学分级，首次肿瘤细胞减灭术后残余瘤的大小等。一旦肿瘤复发，预后都很差，很少病人能够治愈，在二探术中发现较大的残余瘤，约80%的患者在术后36个月内死亡。而二探为镜下阳性者，预后都很好，5年生存可达70%。对于这一组病人，应该格外重视，给予积极的治疗。,(六)各种类型和期别卵巢恶性肿瘤的手术选择1、交界性瘤 手术范围视病人年龄 (包括生育状况)及临床分期而定。 a期：年轻有生育要求者，在子宫和对侧卵巢无肿瘤侵犯同时无其他不育因素的情况下，可施行保留生育功能的手术：患侧附件切除+对侧卵巢剖探+腹腔冲洗液细胞学检查及多点活检。 、年龄大，或无生育要求，不论临床期别如何，行全子宫双附件切除+大
32、网膜+阑尾切除+腹膜后淋巴结切除。,2、早期卵巢上皮性癌 全面确定分期的剖腹手术，高度选择的保留子宫及对侧附件，如前述。3、晚期卵巢上皮癌 肿瘤细胞减灭术。4、恶性生殖细胞肿瘤 这类肿瘤多发于年轻女性，主要有未成熟畸胎瘤、内胚窦瘤和无性细胞瘤等，虽为恶性，但对化疗敏感，且未成熟畸胎瘤可向良性逆转，故治疗结果有明显改善。此外，这类肿瘤除无性细胞瘤 (恶性程度较低)，其他多呈单侧性。而复发多不在盆腔。,鉴于上述特点，切除单侧附件几乎成为幼年、青年及有生育愿望患者的常规术式。保密生育功能的手术适应证可不受期别的限制，对期患者只切除患者附件、大网膜及腹膜后淋巴结。、期患者，如子宫和对侧附件正常，可行患
33、侧附件切除、转移灶切除、大网膜及腹膜后淋巴结切除，保留子宫及对侧卵巢。,5、性索间质肿瘤 Ia期、年轻患者可行单侧附件切除或确定分期手术。Ia、Ib及己完成生育计划者行确定分期手术。lc、期者行肿瘤细胞减灭术。6、复发瘤 再次手术或再次肿瘤细胞减灭术只对化疗敏感的远期复发的病例和孤立灶切除的病例有一定的疗效。但对复发合并肠梗阻者，多数只能缓解症状 (如解除肠梗阻)，不提高生存率。对于交界性瘤、恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤之复发，应积极再次手术切除，常可获得良好结果。,六、卵巢癌手术的具体问题:1、术前准备 术者应明确切除肿瘤或细胞减灭是卵巢恶性肿瘤治疗首选的基本治疗，树立信心，不要轻易放弃手
34、术机会。术者应有熟练的妇科手术基础，并应掌握腹部外科和泌尿外科的处理原则和技术，或应有有关科室协助。患者除全面身体检查和化验外，特别注意胃肠道、泌尿系统检查，以了解转移情况。肠转移颇为常见，要有肠道准备，向家属及本人交待病情和计划，对肠切除或可能施行之造瘘术有足够的理解和同意。卵巢癌手术大、情况复杂，应配备20003000ml或更多的血液。,2、麻醉 可用硬膜外麻醉，为了满足上腹和盆腔平面的手术，以上、下两点穿刺及置管为宜。也可用全麻。术中最好进行中心静脉压及心、肺功能监护。3、手术顺序 卵巢恶性肿瘤由于广泛的盆腹腔转移、种植和粘连，很难像子宫颈癌手术那样经典有序，有时只能由简即繁、从易至难。
35、但大致的顺序是:切开、探查腹水、腹腔冲洗液细胞学检查上腹部处理、大网膜切除盆腔肿物切除腹膜后淋巴结清除阑尾切除、肠道转移处理清理、清洗、放置引流、关腹。,4、盆腔肿块切除 这是手术的主要部分，也是难度大、出血多、费时长的一部分。若肿物与盆壁有空隙，可如通常的腹膜内进行解剖手术:若肿物粘连固定与盆壁无空隙，则从骨盆漏斗韧带或圆韧带处打开腹膜，从腹膜外进入，形如“卷地毯”样游离肿物。两侧注意输尿管和子宫血管；前面小心剥离膀胱浆膜;后面注意直肠。要非常熟悉盆腔解剖，掌握手术步骤和操作技巧，避免副损伤。,5大网膜切除 网膜是卵巢癌扩散的最常见部位，有时肉眼看似正常，病检时仍能发现镜下病灶，故应切除以减
36、少肿瘤负荷，防止腹水发生。切除时应从横结肠下缘离断，注意肝曲和脾曲，此处易于受累，手术困难，应尽力切除。小网膜如无转移，可不予处理。6，肝、脾及隔肌转移 肝、脾表面之细小种植结节，一般不需切除，赖以术后化疗消灭之。靠近表面的实质转移，如有可能可酌情手术，或待日后动脉插管化疗。膈肌上的细小结节也有赖于以后化疗，切除大的转移瘤要注意膈肌损伤，预防气胸。,7、肠转移及阑尾处理 晚期病例阑尾应常规切除。肠转移颇为常见，转移灶一应切除，二应注意肠损伤，但切除肠转移是首要的，否则日后肠梗阻更为棘手。小的损伤可行修补，大的损伤或大块肠转移则只能行部分肠段切除吻合术，必要时作肠造瘘。8、腹膜后淋巴结清除 卵巢
37、癌有高达50%以上的淋巴结转移率，淋巴结转移又是期的重要指标，无论是分期手术抑或肿瘤细胞减灭术，都强调腹膜后淋巴结清除。它包括盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结清除，后者要达到腹主动脉分叉处上34cm，即肠系膜下动脉分支水平。,9引流 关腹前从阴道残端放置引流很重要，一则可以于术后观察出血情况，二则可以减少液体潴留，减少感染、预防淋巴囊肿之发生。术后3天左右，引流量很少时即可拔出。先前常于术中放置腹腔导管，以备术后化疗用，现多主张单针穿刺而不留置导管。,10术后处理 原则上与一般盆腔大手术相同，卵巢癌手术创伤大、出血多，术后应严密观察，注意生命体征。引流是重要的指标，要保持其通畅。如行肠道手术，术后
38、应予禁食及胃肠减压。结肠造瘘者应减压至瘘口开放，肠吻合者亦应持续至肠蠕动恢复和排气正常，一般需5一7天。有膀恍修补者，膀恍引流要到2周以后方可撤除。抗生素可酌情给予。当减压管和引流管全部取走后，即应鼓励患者离床活动，促进身体恢复。,七、卵巢癌的化疗 (一)早期卵巢癌的化疗 早期卵巢癌是指FIGO，期卵巢癌。大量的临床资料表明，a期分化好的早期卵巢癌患者，90%以上可长期无瘤存活，而且不需要辅助化疗。但是有高危因素的患者，30-40%有复发的危险，25-30%在首次手术后5年内死亡。“预后好”的早期卵巢癌是指FIGOa期，高分化的卵巢癌。,与复发有关的高危因素包括:(1)包膜破裂; （5）透明细
39、胞癌；(2)肿瘤表面生长; (6)腹腔冲洗液阳性;(3)低分化 (G3); (7)卵巢癌外转移。(4)与周围组织粘连； 因此，目前将早期卵巢癌分为两大类，一类为低度危险的早期卵巢癌 (IA、B期，高、中度分化)，另一类高度危险的早期卵巢癌:( A2、B2、IC和期，低度分化透明细胞癌)。,早期卵巢癌化疗的随机研究有:1.Ovarian Cancer Study Group and GynecologicOncology Group Studies:1976-1986. 2.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group pro
40、tocol 7601. 3.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group protocol 7602,卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组 (OCSG and GOG protocol)7601号研究:将期低度危险卵巢癌81例随机分为两组：,OCSG和GOG另一项研究 (7602号) ：将高度危险期，期卵巢癌141例随机分为两组:,1.分期探查术可明确哪类病人需要化疗，哪类病人不需要化疗。2.预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探查术后，可不用辅助化疗。3.高危患者，马法兰和P32治疗可获得相同的治疗效果，P32使用简单，毒性较少。4.
41、透明细胞癌患者预后差，40%的复发为透明细胞癌。,OSCG/GOG7601和7602的研究结果提示:,在这些早期研究的基础上，GOG又进行了进一步的研究 （GOG95）。该研究将204例经过全面分期探查术 (Comprehensive staging laparotomy)具有高危因素的早期卵巢癌分为两组:,尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异，但是PC组具有较好的疾病缓解期，而且使用方便，并发症少。GOG推荐PC方案应作为早期卵巢癌化疗的首选方案。最近，美国又进行了GOG#175研究。该研究目的是比较泰素 (175mg/m2)与卡铂 (AUC7.5)联合化疗与PC方案治疗早期卵巢癌的价值
42、，研究正在进行中。,除了GOG的研究外，欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究。其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究，研究分两部分进行。,第一部分,第二部分,NorwegianRadium Instiute也对早期卵巢癌化疗随机研究,研究结论:顺铂化疗应作为早期卵巢癌术后首选的治疗。,根据上述的研究结果，可对早期卵巢癌的化疗小结如下：全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本治疗，以此来确定哪些患者需要化疗，哪些患者不需要化疗。尽管放疗，32P腹腔灌注，烷化剂等均可用于术后化疗，但以铂类为主的联合化疗是首选的辅助治疗。,联合化疗是否比单独使用顺铂
43、或卡铂好?辅助治疗是否能明显提高生存率?仍没有明确结论。欧洲正在进行的全面分期探查术术后不用任何治疗的观察，及美国GOG的DDP/Taxol的研究结果将会对早期卵巢癌的化疗作出明确的结论。,(二)晚期卵巢癌的化疗卵巢癌对化疗属中度敏感，对铂类药物联合化疗有7080的反应率。但大部分肿瘤都会产生耐药，2030的患者对化疗无反应。三十年来卵巢癌的化疗经历了三个里程碑的时代，即70年代的烷化剂，80年代的顺铂类药物和90年代的紫杉醇。卵巢癌的一线治疗:目前国内仍以顺铂十环磷酰胺(PC)和顺铂+阿霉素+环磷酰胺 (PAC)为主要的一线方案。但在国外，则以泰素顺铂，泰素十卡铂或泰素每周疗法为主要的一线方
44、案。,美国GOG111研究结果表明:泰素/顺铂与泰素/环磷酰胺比较使复发率下降28,死亡率下降。而欧洲OV-10研究结果也表明:泰素/顺铂化疗使卵巢癌的复发率下降34。因此，泰素/顺铂联合化疗推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案。但是，泰素/顺铂方案比顺铂/环磷酰胺毒性反应大，主要为肾毒性，神经毒性，肌肉和关节疼痛。为了解决这个问题，GOG又进行了158#研究。该研究目的是比较卡铂/泰素与顺铂/泰素的疗效及毒性作用。,GOG158#研究结论:卡铂/泰素与顺铂/泰素具有相同的疗效。 泰素3小时滴注与24小时滴注具有相同的效果。对手术满意的期卵巢癌二探手术(SLS)不影响无瘤生存(RFS)。卡铂/泰素优
45、于顺铂/泰素，因为它易于给药，毒副作用轻，病人易接受。,在GOG158#研究的基础上，卡铂的应用得到广泛的支持，美国国立卫生研究院(NIH)及AdvancedOvarian Cancer Trial Group都支持卡铂用于卵巢癌。卡铂副反应低，可用于门诊化疗，提高病人的生活质量。泰素加卡铂己成为卵巢癌化疗的基础方案。,紫杉醇(泰素) 是90年代出现的卵巢癌有效化疗药物。新近的药代动力学研究发现，紫杉醇的药代动力学模型是非线型的，药物的血浆浓度并不一定与投药剂量相关。延长或反复的泰素治疗可增加其疗效。Fennelly等人的研究表明，使用较低剂量的泰素进行每周化疗，可维持泰素血浆浓度高于0.Ol
46、umol/L，但又低于0.05umol/L，这样的血药浓度既能维持有效的抗肿瘤作用，又不会引起太重的骨髓抑制，较为理想。,泰素的每周化疗。泰素每周化疗的理论基础:1泰素每周方案能在血中保持有效的浓度但低于骨髓抑制的浓度 (0.Ol-0.05umol/L)。2最新的研究发现泰素有独立于其微管作用的细胞凋亡及抗血管形成作用，此作用与药物的持续时间有关。3增加药物强度减少间隙期可能增加肿瘤细胞的杀灭作用。,有关泰素周疗的临床研究近年来十分活跃，在1999年10月意大利罗马的国际妇科肿瘤双年会上，北欧Swedish/Finnish Ovarian Cancer Study Group比较了泰素周疗与泰
47、素3周疗法作为卵巢癌二线化疗的疗效及毒副作用，该研究将200例患者随机分为二组:A组:泰素67mg/m2 3hrs/w, B组:泰素2OOmg/m2 3hrs/q3w。预后危险因素在二组间很好匹配，平均观察期限27个月。208例资料可用来评价疗效，205例资料可用来评价毒副作用。,结果表明，泰素周疗与泰素3周疗法作为卵巢癌二线化疗均有相似的疗效，但周疗的毒副作用明显减轻。中国妇科肿瘤协作组最近也在进行着泰素十卡铂每周化疗与泰素十卡铂3周化疗治疗卵巢癌的临床随机化对照研究，明年将会有一个明确的结果。,(三)复发卵巢癌的化疗卵巢癌是实体瘤中对化疗较为敏感的肿瘤之一，如果接受正规的以铂类药物和紫杉醇
48、为基础的化疗，80%以上的患者有可能产生有效反应。然而，绝大多数晚期卵巢癌容易复发，并可能发展为耐药。对复发性卵巢癌的处理是临床上较为棘手的问题。在对复发性卵巢癌进行化疗时，首先要对复发的性质进行全面分析。,通常，把卵巢癌的复发分为下列4种情况 (1) 化疗敏感型卵巢癌，定义为对初期以铂类药物为基础的治疗有明确反应，且己经达到临床缓解，停用化疗6个月以上，病灶复发。(2) 化疗耐药型卵巢癌，定义为:患者对初期的化疗有反应，但在完成化疗相对短的时间内证实复发，一般认为，完成化疗后，6个月内的复发，应考虑为铂类药物耐药。,(3) 顽固性卵巢癌，是指在初期化疗时对化疗有反应，明显反应的患者中发现有残
49、余病灶，例如:“二探”阳性者。（4）难治性卵巢癌，是指对化疗没有产生最小有效反应的患者，包括在初始化疗期间，肿瘤稳定或肿瘤进展者，大约发生于20%的患者。这类患者对二线化疗的有效反应率最低。,在制定二线化疗方案时，常把耐药性，顽固性和难治性卵巢癌考虑为一组，而对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑。但总的来说，对于复发性卵巢癌的治疗目的一般是趋于保守性的，因此，在选择卵巢癌二线化疗方案时，对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。,可用于卵巢癌二线化疗的药物有:和美新 (Topotecan)，异环磷酰胺，紫杉醇，多西紫杉醇，草酸铂,Vp16,六甲密胺，吉西他宾(Geme
50、iabine)，和阿霉素脂质体等。现分别介绍如下:,1和美新 (Topotecan，托泊替康) 和美新是一种半合成的水溶性喜树碱类衍生物，是第一个用于肿瘤治疗的拓扑异构酶抑制剂。它的主要作用机制是在DNA复制过程中，和美新能特异性地与拓扑异构酶/DNA复合物结合，最终导致DNA双链断裂，细胞死亡。在紫杉醇和铂类药物之后，和美新经过最广泛的试验被确定为卵巢癌二线化疗的药物，并己经美国食品和药物管理局 (FDA)批准，,最新的研究结果表明，和美新与紫杉醇一样，都是对卵巢癌具有很好疗效的药物，由于紫杉醇现常用于卵巢癌的一线化疗。因此，和美新是当前卵巢癌二线化疗的首选药物。和美新标准的5天治疗方案为:
