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1、利用信息破解原研药处方工艺,目 录,仿制药处方工艺与疗效的关系,制剂处方工艺信息获取与利用,参比制剂更多信息的获取,1,3,4,原料性质及其获取方式,2,前言找准靶标（橙皮书）,前言中国橙皮书（民间版）,1.仿制药和原研药处方工艺与疗效的关系,难度较大挑战专利等仿制,难度较小常规仿制,1.1仿制药BE成功的基础,原料,处方工艺,质量控制,基础,关键,保障,法定质量标准内控质量标准,晶型粒度BCS分类理化性质杂质,辅料种类辅料规格辅料用量处方工艺工艺参数,1.2原研药处方工艺破解方式,逆向工程,信息检索,扫描电镜（SEM）差热分析仪（DSC）X光衍谢仪（XRD）高效液相（HPLC）质地分析仪拉曼
2、光谱仪近红外光谱仪（NIR）,数据库期刊文献专利资迅资料,1.3仿制-没有充足的原研药信息无法仿制,“质量源于设计”理念应用于仿制药申报模板（2012） 1.缓释制剂示例 2.速释制示例作者：FDA仿制药办公室 翻译：北京大学药物信息与工程研究中心,1.3仿制-没有充足的原研药信息无法仿制,4.1仿制-没有充足的原研药信息无法仿制,目 录,仿制药处方工艺与疗效的关系,制剂处方工艺信息获取与利用,药物处方工艺相关信息的获取与利用,1,3,4,原料性质及其获取方式,2,2.1原料药相关信息-晶型,结晶型阿托伐他汀(立普妥),非结晶型阿托伐他汀,2.1原料药相关信息-晶型,晶型不同 晶格能不同 理化
3、性不同 吸收利用不同 疗效不同 稳定性不同 (可能、特别是难溶性药物) 部分早期上市的口服固体制剂, 未对晶型问题深入研究或关注。 详细调研原研产品是否存在多晶型现象,评估晶型问题的重要性,并采取相应对策。 -充分的调研，取得有关多晶型方面的信息; -通过比较理化性质，确保自制品晶型与原研产品晶型一致。（如果不用规避专利）,2.2原料药相关信息-粒度,受影响相关制剂：固体制剂、混悬剂可能影响制剂的：溶出速率 生物利用度 稳定性,说明：没有专门查晶型的数据库：查文献与专利。 没有专门查粒度的数据库：查文献 凡是没有数据库供查询的：查文献与专利。,2.2原料药相关信息-粒度,用FDA公布方法不同粒
4、度溶出曲线一致“质量源于设计”理念应用于仿制药申报模板（2012）,2.2原料药相关信息-粒度,用内控方法不同粒度溶出曲线不一致“质量源于设计”理念应用于仿制药申报模板（2012）,2.3原料药相关信息-BCS分类,高溶解性,高渗透性,低,BCS分类: Biopharmaceutics classification System 生物药剂学分类系统,测定代价高,2.3原料药相关信息-BCS分类,2.3生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）,2.3生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）,口服固体常释制剂快速溶出：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方
5、法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在以下溶出介质中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，口服固体常释制剂非常快速溶出：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。,2.3原料药相关信息-BCS分类,BCS分类: WHO FDA: 欧盟EMA 中国（指导原则） 日本：橙皮书理化性质豁 免： FDA 欧盟EMA WHO 日本 FIP(国际药学联合会) www.fip.org/centennial/f
6、iles/static/press/FIP_centennialbook_biowaiver_webversion.pdf,2.3原料药相关信息-BCS分类,2.3原料药相关信息-BCS分类,FDA的BCS分类：http:/,2.3原料药相关信息-BCS分类,WHO的BCS分类文件,目 录,仿制药处方工艺与疗效的关系,制剂处方工艺信息获取与利用,参比制剂更多信息的获取,1,3,4,原料性质及其获取方式,2,3.制剂处方工艺信息获取与利用,3.1如何获得参比制剂的处方,如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与 已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方
7、的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。同样，制备工艺的研究亦可采用 此思路。 若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行处方筛选和优化。-化学药物制剂研究技术指导原则（2007）,3.2如何获得参比制剂的处方-说明书,3.2如何获得参比制剂的处方,微晶纤维素,无水磷酸氢钙,交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁,羟丙甲纤维素,着色剂,3.2如何获得参比制剂的处方-说明书,3.2如何获得参比制剂的处方,3.3如何获得参比制剂的处方-药物制剂处方数据库,4.4 FDA批准辅料数据库(最大用量),3.4 FDA批准辅料数据库(历史数据),3.5参比制剂的处方工艺-EMA科学讨论,3.5参比制剂的处
8、方工艺-EMA科学讨论,3.5参比制剂的处方工艺-EMA,3.5参比制剂的处方工艺-EMA科学讨论,模块III材料的概述：化学，医药方面伟哥呈现为蓝色、圆形药片，内部分别含有25mg、50mg、100mg西地那非。药片的其他组成部分是：微晶纤维素、稀释剂无水磷酸钙，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，润滑剂硬脂酸镁。 药片的2个阶段涂层采用了， 水悬浮分散欧巴代蓝（羟丙甲纤维素、乳糖、乙酸甘油酯、钛白粉、靛蓝胭脂红铝色淀）， 其次是欧巴代透明型保护膜（羟丙甲纤维素、乙酸甘油酯）。提供了2 种标准材料：聚氯乙烯/聚乙烯/ 三氟氯乙烯均聚物铝罩（吸塑包装1或4片，每盒含有1，4，8或12片）和白色不透明的高
9、密度聚乙烯瓶（每瓶4，8，10片）与 防止儿童抚弄的安全盖，外部聚丙烯，内部聚乙烯密封。申请者最终决定吸塑包装上市，因此瓶装被撤回（1998年5月27日）,3.6参比制剂的辅料具体用量合法途径？,3.6参比制剂的辅料具体用量-阿根庭官网,3.6 查询网址：www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/index.asp,请输入药品西班牙文名称/英文商标名,3.6阿根廷处方信息-西地那非,每片50mg枸橼酸西地那非等同于西地那非微晶纤维素磷酸氢钙（无水）交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁欧巴代 azul (OY-LS-20921)欧巴代 claro (YS-2-19114-A),“伟哥”
10、西地那非,4.4参比制剂的辅料用量,3.6阿根廷处方信息,阿普唑仑（Alprazolam）处方信息：,阿普唑仑,乳糖,微晶纤维素,多库酯钠+苯甲酸钠,胶体二氧化硅,玉米淀粉,硬脂酸镁,4.3参比制剂的处方工艺等信息,多个处方,与溶出曲线对比,适宜的处方,目 录,仿制药处方工艺与疗效的关系,制剂处方工艺信息获取与利用,参比制剂更多信息的获取,1,3,4,原料性质及其获取方式,2,4.1更多信息的获取-美国FDA药品数据库,4.2更多信息的获取-美国FDA药品数据库,4.3更多信息的获取-美国FDA药品数据库,Review:包括：医学、化学、统计学以及临床方面的FDA评审意见,部份申报资料数据。药品研发重要参考信息(数百页),4.3更多信息的获取-美国FDA药品数据库,4.3 BE临床试验-阿普唑仑,4.3 BE临床试验-阿普唑仑,4.3 BE临床试验-阿普唑仑,3.1如何获得参比制剂的处方,制剂难度小的品种：如BCS分类1高溶解/高渗透性制剂难度的品种：难溶性口服固体制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂）,数据信息引您走最短的距离！,
