《中医药抗肝纤维化进展课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中医药抗肝纤维化进展课件.ppt（53页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、中医药抗肝纤维化治疗进展,主要内容,对中医的认识,1,西医对肝纤维化的认识,2,中医药治疗肝纤维化的进展,3,中药抗肝纤维化研究思路和方法,4,中医,?,产生于原始社会，春秋战国时期形成完整,的理论体系,?,中国最早的中医理论专著是内经，主,要部分形成于战国至东汉时期,?,此书托黄帝与岐伯讨论医学，并以问答的,形式而成，又称黄帝内经。后世称中,医学,“岐黄”、“岐黄之术”，即源于此,中医四大经典,神农本草经,伤寒杂病论,难经,黄帝内经,中国现存最早的药学专著,确立了辨证论治的原则，,“,八纲辨证,”和“,六经论治,”,丰富和发展了中医学的理论体系,天人合一思想，确立了,中医学独特的理论体系,，
2、,中医发展的理论基,础和源泉。,中医理论,（经验和哲学）,?,中医理论来源于对医疗经验的总结及中国古代的,阴阳五行思想。其内容包括精气学说、阴阳五行,学说、气血津液、藏象、经络、体质、病因、发,病、病机、治则、养生等。,?,中医具有完整的理论体系，其独特之处，,?,“天人合一”、“天人相应”的整体观,?,辨证论治,?,诊断手段：四诊,?,治疗手段：中药、针灸、火罐等,西医,（实验和量度）,?,西方古代医学起源于,古希腊,，理论内容错误，被摒弃,?,文艺复兴以后，西方医学开始了由经验医学向实验医学的,转变,?,1543,年，,维萨里,发表西医解剖学研究人体构造论，建,立了人体解剖学。标志着医学新
3、征途的开始,?,17,世纪生命科学开始步入科学轨道，其标志是,哈维发现血,液循环,。随着,实验,的兴起，出现了许多科学,仪器,，显微镜,就是其中之一，显微镜把人们带到一个新的认识水平,?,18,世纪莫干尼把对疾病的认识由症状推到了器官，建立了,病理解剖学，为研究疾病的生物学原因开辟了道路,?,牛痘接种的发明，公共卫生和社会医学的一些问题引起人,们的重视,西医传入中国,?,明末清初，传教士把基督教带到中国的同时，也,带来了西方近代科学和医药学,?,西医开始对中国医学发生影响是在,19,世纪初，牛,痘接种法以及西医外科和眼科治疗技术传入，为,西医在中国的发展奠定了基础,?,鸦片战争改变了中国原有的
4、历史进程和社会性质。,鸦片战争后，教会医院由沿海进入整个内地，几,十年间教会医院在各地比比皆是，成为和教堂一,样引人注目的教会标志，近代西医学的成就相继,引入,晚清中国人的医学观,?,（一）信奉西医而排斥中医。出身教会医学教育,的西医大都持这种观点；认为西医解剖学相当准,确，药品又多由化学家所定，所以“百用百效”。,完全否定中医，是一种极端的看法。,?,（二）主张中西医会通。一些信奉西医的人比较,中西医，认为西医可补中医之不足，形成以下两,种中西医会通主张。一是认为中西医各有所长，,主张二者会通；二是认为中西医可以互补，但西,医有许多不足，会通应以中医为主,?,（三）有限地肯定西医，实际上反对
5、或不接受,西医,?,（四）坚持中医排斥西医。在反对西医的中国,人中，有的是从保存国粹出发来反对西医的，,有的是出于利益考虑而反对西医,晚清中国人的中西医观,现代中西医结合观,?,在西医未传入中国之前，我们的祖祖辈辈都用中,医中药来治疗疾病，挽救了无数人的生命。中医,对疾病的治疗是宏观的、全面的,?,西方自然科学和哲学的进入，西方医学的思维方,式和研究方法构成了对中医学的挑战。中医是否,科学，中医究竟是否有效受到了严重的质疑,?,中医亟待改革，以适应科学的发展，拒绝更新的,知识是缺少生命力的。另一些学者则认为，中医,学的价值远远没有得到发挥，也没有得到应有的,重视，复兴传统成为中医学发展的另一个
6、前景,国家政策,?,2003,年国务院中华人民共和国中医药条例,第三条：,国家保护、扶持、发展中医药事业，,实行中,西医并重的方针，,鼓励中西医互相学习、相互补,充、共同提高，,推动中医、西医两种医学体系的,有机结合，全面发展我国中医药事业,?,国家政府和各级领导也多次阐述：,中西医并重，,实现中医药现代化，,促进中西医结合,?,中医药发展,传承发现,创新发展,中医的现代化需要有对西医机制的,深刻理解,西医对肝纤维化的认识,?,肝纤维化的病因,?,发病机制,?,诊断,?,治疗,肝纤维化发病病因,没有炎症就没有纤维化,?,慢性乙肝,在我国，,80%,左右的肝纤维化患者源自乙肝病毒感染,?,酒精性
7、肝病,?,慢性丙肝,?,自身免疫性肝炎,?,遗传性肝脏疾病,?,非酒精性脂性肝炎,(NASH),?,胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病,肝组织纤维化分期,(S,1,S,4,),S1,S2,S3,S4,?,肝纤维化本质是对炎症坏死的修复反应,什么是肝纤维化？,?,致病因子,肝实质,炎症,坏死,纤维结缔组织,弥漫性增生和沉积,肝纤维化,肝小叶,结构改建,结节增生,肝硬化,纤维结缔组织包括：,?,细胞成分,（肝星状细胞，枯否细胞，内皮细,胞）,增生、相互作用、结构及功能改变,?,细胞外基质,(ECM),过多沉积、降解减少,非胶原糖蛋白,蛋白多糖,基质金属蛋白酶,(MMP),组织金属蛋白酶抑制物,(
8、TIMP),细胞因子,受体,ECM,胶原,慢性肝损伤因素,肝脏炎症、坏死,活化,静止型,HSC,活化型,HSC,ECM,合成,(,自我延续,),PDGF,、,TGF-,?,旁分泌,自分泌,纤维化形成的过程,星状细胞活化,是中心环节,Gressner AM.,J. Cell. Mol. Med. 2006, 10: 76-99,肝脏纤维化是,ECM,合成与,降解,的失衡,ECM,合成,ECM,降解,ECM,合成,ECM,降解,正常肝组织,肝纤维化肝组织,现有的肝纤维化诊断方法,生化模型,血清标志物,临床检查,影像学,(BUS/CT/,MRI),组织病理,肝弹性,Fibroscan,诊断肝纤维化的
9、主要无创性模型,FibroTest,Prometheus,Assay,Forns,Index,APRI,PFI,ELF,GGT,HA,年龄,AST,年龄,年龄,2,-,巨球蛋白,TIMP-1,GGT,血小板,AST,HA,肝触珠蛋白,2,-,巨球蛋白,胆固醇,胆固醇,PIIIP,APoA1,血小板,胰岛素抵抗,TIMP-1,总胆红素,饮酒史,Imbert-Bismut, Lancet,2001; Patel,Hepatology,2003; Forns,Hepatology,2002;,Wai, Hepatology,2003; Sud,Hepatology,2004; Rosenberg,
10、Gastroenterology, 2004,Fbroscan,瞬时弹性成像,(FibroScan),和血清标志物能使,70%,的慢性丙型肝炎患者避免肝,组织活检,肝纤维化的治疗,?,肝纤维化是否可逆？,Bissell, D. M. et al. Hepatic,Fibrosis and Cirrhosis in,Hepatology A Textbook of,Liver Disease 3rd ed 1996:,517,人类的肝硬化是不,可逆的,文献中肝纤维化可逆的报导,?,CCl,4,模型,Okazaki,1936,?,大鼠胆管结扎梗阻性,Zimmermann H,1992,?,血吸虫性
11、,Dunn MA, 1994,?,Thioacetamide Okanoue, 1995,?,血色病,Powell LW, 1970,?,Wilson,病,Falkmer S, 1970,?,PBC Kaplan, 1997,?,自身免疫性肝炎,(,皮质激素,) Dufour, 1997,?,乙肝,(Lamivudine) Lai CL, 1999,?,丙肝,(IFN-,?,2b) Everson GJ,1999,?,血吸虫,Ravaoalimalala VE,1998,?,酒精性,Rubin E, 1967,人,动,物,模,型,肝纤维化是可以逆转的，而肝硬化是不可逆的。,Friedman S
12、. L. Hepatic Fibrosis in Schiff,s,Diseases of the Liver. 8th ed. 1999: 371,野生型,(n=221),随机化后的时间,(,月,),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂,(n=215),5%,21%,持续抑制病毒复制延缓肝硬化患者疾病进展,LVD,耐药,(n=209, 49%),13%,Liaw Y-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531,疾,病,进,展,(,患,者,的,%,),疾病进展终点,: HCC,肝脏失代偿,或死亡,抗纤维化治疗策略,?,病因治疗,
13、?,抗纤维化治疗（病因不能去除时？）,抗氧化剂,抑制星状,细胞活化,促进,ECM,降解,促进星状,细胞凋亡,Pinzani M,et al. J hepatology.42(2005) S22-36,抗纤维化治疗策略,Pinzani,在其综述中将抗纤维化药物分为,如下类型：,?,直接抗纤维化药物,?,间接抗纤维化药物,?,抗氧化剂,Pinzani M,et al. J hepatology.42(2005) S22-36,直接抗纤维化靶位：,?,抑制,、,、,型前胶原分泌及胶原沉积；,?,抑制,平滑肌肌动蛋白的表达，抑制,HSC,活化；,?,抑制,TGF1,水平及其介导的胶原分泌，抑制,CTG
14、F,表达；,?,抑制,TIMP1,基因表达，诱导,MMP1(,或,MMP13,）基,因表达。,间接抗纤维化靶位：,?,抑制,PDGF-BB,介导的,HSC,的增殖；,?,抑制,PDGF,受体细胞外裂解，下调,TGF1,型,受体表达；,?,促进,HSC,的凋亡。,抗氧化剂,?,减少,TNF,的分泌；,?,抑制肝内脂质过氧化；,?,清除氧自由基。,目前认为，,ROS,可直接激活,HSC,，故抗氧化剂,更应列入直接抗纤维化药物。,While preclinical development of potential anti-fibrotics is far advanced, with,numero
15、us pharmacological targets and promising agents,almost none has,entered clinical validation.,尚无一种抗纤维化西药经过临床验证有效,Schuppan,教授发表于,Journal of Hepatology,的文章指出：,抗纤维化西药临床前研究已经比较深入，但是几乎没有一种,能够经过大规模临床研究验证有效性，进入到临床治疗中。,中医对肝硬化的认识,中医学按五脏分为五积，肝硬化属于“肝积”,、“,脾积,”；,难经,“肝之积名曰肥气，在左胁下，有头足，久不愈，,令人咳逆，,亥疟，连岁不已”；脾之积名曰痞气，在
16、胃脘，,复大如盘，久不愈，令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌,肤”。,血瘀是主要病理因素,灵枢,百病始生：,“若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆,则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著,而不去，而积皆成矣”。,灵枢,五邪,中即指出：,“邪在肝，则两胁中痛，行善掣，时脚肿，恶血在内”。,正气亏虚是发病的内在条件,素问,经脉别论：,“勇者气行而已，怯者则著而为病”,。,活法机要,中指出：“壮人无积，虚人则有之”；,医宗必读：,“积之所成，正气不足而后邪气居之”。,肝纤维化病机,血瘀阻络：纤维结缔组织增生、血液循环障碍。,活血化瘀：丹参、桃仁、当归、川芎等。,正气虚损：肝实质细胞损伤及功能,(
17、,免疫,),降低。,扶正：黄芪、甘草、冬虫夏草、女贞子、白芍,等益气养阴。,湿热内蕴：慢性炎症及内毒素等。,清热利湿,(,解毒,),：茵陈蒿汤，黄芩、汉防已、,苦参等。,活血化瘀法,?,活血化瘀法可以抑制结缔组织的异常增生，促,进增生的结缔组织的吸收和分解。,清热利湿法,?,清热利湿药具有抗炎、保护肝细胞和退黄阻断,肝坏死的作用。,扶正补益法,?,扶正补益药可保护肝细胞、调控机体免疫功能，同时还,可在不同水平上影响结缔组织的代谢，与活血化瘀药同,时运用可起到相得益彰的作用。,常用治法,名老中医经验,姜春华,：下瘀血汤：大黄、桃仁、蛰虫。,王玉润,：,丹参、,桃仁、红花、,当归,、赤芍、川芎、,
18、生地,。,关幼波,：,黄芪,、女贞子、,生地,、白芍、,当归,、,丹,参,、红花、泽兰、郁金、王不留行。,刘树农,：,黄芪,、沙参、麦冬、,生地,、碧玉散、,丹,参,、参三七、制没药、泽兰、泽泻、制大黄、生,牡蛎。,俞长荣,：西洋参、参三七、鸡内金。,朱良春,：复肝丸：紫河车、红参、地鳖虫、炮山,甲片、参三七、片姜黄、郁金、鸡内金。,?,扶正化瘀胶囊,（活血祛瘀，益精养肝，成分：丹,参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五,味子）,?,复方鳖甲软肝片,（软坚散结，化瘀解毒，益气养,血，成分：制鳖甲、莪术、赤芍、当归、三七、,党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘,）,?,活络舒肝片,?,
19、安络化纤丸,?,大黄蛰虫丸,常用抗纤维化中成药,中药抗肝纤维化研究思路,临床基础相结合，研究疗效及作用机制,有效性研究：,?,动物实验,?,临床试验研究,?,整方、拆方,?,有效成分提取,机制研究：,?,体内研究（动物实验）,?,体外研究（细胞水平）,?,分子水平,抗实验性肝纤维化有效的中药复方,模,型,减,轻,逆,转,强肝软坚汤,大鼠,CCl,4,逍遥冲剂,大鼠,CCl,4,复合因素,补肾方、,养阴方,大鼠,DMN,复方,861,大鼠免疫损伤性,桃仁提取物,人工虫草,兔血吸虫,319,胶囊,大鼠,CCl,4,复合因素,复方鳖甲软肝片,Hassanein,教授公布扶正化瘀片美国期临床试验结果,
20、扶正化瘀片有望成为首个获准进入美国主流医药市场的复方中药,中药抗肝纤维化的优势,?,多环节、多层次、多靶点综合药理学作用,?,抑制纤维增生因子，如,TGF-,的生成。,?,抑制肝内,ECM,主要生成细胞,HSC,的活化与增殖。,?,抑制肝,KC,旁分泌和,HSC,自分泌激活,HSC,的途径。,?,抗炎保肝作用。,?,逆转肝窦毛细血管化作用。,中西医结合治疗的潜力,西药强大抗病毒药物为终止肝纤维化病,程的第一个环节提供了可能性,中药抗肝纤维化在多环节发挥作用，为,逆转肝纤维化、肝硬化成为现实,陈可冀院士,?,中西医两种医学要互相取长补短，重视整合互,补的原则,?,尊重传统医学的理论跟思维原则,?,参照现代医学的模式，遵循“循证医学“，用,科学的设计来进行论证，拿出证据，变成一个,标准化的模式加以推广,?,努力实现传统医药学的各种重要方面的中西医,结合，要在标准化、规范化以及可重复性等这,方面做很多科学研究,中医国际化,?,补充和替代医学,?,美国跟欧洲现在也比较重视。美国现在大概有十,几家大学，建立了这种研究传统医学的类似“中,西医结合中心”。但他们在这方面的工作开展得,比较晚，美国直到,1994,年才有国际性的结合医学,杂志出版,?,国外重视天然药的研究、针灸和镇痛研究,
