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1、内分泌系统疾病,第一章 垂体瘤,概 述,垂体瘤相当常见。生前并无任何表现而在常规尸检时才发现有垂体瘤并非少见，约占 11%。敏感而特异的免疫技术的应用为垂体瘤的细胞病理学和病理生理提供重要资料，并为深入研究与认识提供新的线索。,概 述,腺垂体的每一种分泌细胞与其特定的原始干细胞均可发生肿瘤性病变。从增生、腺瘤到腺癌，可以是一种细胞演变而成，亦可以是几种细胞演变而来，一种细胞分泌一种激素或几种激素，或几种细胞产生几种激素。,概 述,在手术切除的垂体瘤中以分泌生长激素、催乳素和鸦片黑素促皮质素原(POMC)腺瘤占绝大多数；催乳素瘤占三分之一以上，促性腺激素瘤和促甲状腺激素瘤仅占不到5。,概 述,所
2、谓无功能垂体瘤不分泌具有生物学活性的激素，但仍可合成和分泌糖蛋白激素的。亚单位，血中有过多。亚单位可作为肿瘤的标志物。,垂体瘤的分类,根据：激素分泌细胞的起源，如PRL、GH、ACTH、TSH、Gna亚单位，可为单一激素性或多激素性；肿瘤大小，可分为微腺瘤(直径10mm)，巨大腺瘤可向鞍外伸展，破坏蝶鞍和向鞍上浸润；有无侵袭周围组织；免疫组化和电镜特征。,垂体瘤的分类,无功能垂体瘤和促性腺激素瘤均为大腺瘤。GH分泌瘤所致肢端肥大症为大腺瘤。转移瘤来自乳腺癌、肺癌和胃肠道恶性肿瘤。,垂体瘤的发病顺序,垂体瘤手术切除标本用免疫细胞化学染色法检测发现，发生率依次为：绝大多数为微腺瘤。,PRL瘤 无功
3、能瘤 GH瘤 GHPRI素瘤 ACTH瘤 Gn瘤 多激素腺瘤 TSH瘤,临床表现,垂体瘤尤其是具有功能的分泌激素瘤可有两种表现：一为占位病变的扩张作用。 二是激素的分泌异常，或分泌过多，或肿瘤增大压迫正常垂体组织而使激素分泌减少，表现为继发性性腺、肾上腺皮质、甲状腺功能减退症。,垂体功能性腺瘤所分泌激素及临床表现,肿瘤名称 分泌激素 临床表现生长激素瘤 GH和PRL 肢端肥大症、巨人症催乳素瘤 PRL 女：闭经-泌乳综合征、不育 男：性腺功能减退症、阳痿 促肾上腺 ACTH Cushing病皮质激素瘤 黑素细胞刺 Nelson综合征 激素（aMSH)促性腺激 FSH/LH、 性腺功能减退症 素
4、瘤 a亚单位 促甲状腺 TSH 甲状腺功能亢进症 激素瘤,临床表现,垂体瘤的占位性病变可影响局部和邻近组织，垂体瘤直径大于lcm者可因压迫鞍膈而有严重头痛；若向前上方发展可压迫视神经交叉出现视力减退，视野缺损，主要为颞侧偏盲或双颞侧上方偏盲；向上方发展可以影响下丘脑而有尿崩症、睡眠异常、食欲亢进或减退、体温调节障碍、自主神经功能失常、性早熟、性腺功能减退、性格改变；,临床表现,向侧方发展则可影响海绵窦，压迫第3、4、6对脑神经而引起睑下垂、眼外肌麻痹和复视，还可影响第5对脑神经的眼支和上颌支而有神经麻痹、感觉异常等。在肿瘤发展的基础上可发生垂体瘤内出血，称为垂体卒中，引起严重头痛、视力急剧减退
5、、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、脑膜刺激征和颅内压增高。,诊 断,详细病史询问和仔细的体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，对于垂体瘤的诊断提供重要依据，除垂体大腺瘤破坏蝶鞍骨结构，一般头颅X线检查缺乏特异性和灵敏度，已被一些先进技术所取代。,诊 断,垂体瘤的诊断主要采用影像学技术如CT、MRI，其优点已超越多方向多体层X线摄片(muhidirectional polytomography)、血管造影和气脑造影等，无创伤性，费用低。MRI不仅可发现直径3mm的微腺瘤，而且可显示下丘脑结构，对于临床判断某些病变有肯定价值。,诊 断,各种垂体激素(GH、PRL、TSH、ACTH、FSHLH)及其
6、动态功能试验对诊断和鉴别诊断可提供一定的参考和疗效的判断。最终诊断决定于病理检查。,治 疗,垂体瘤的治疗目标：减轻或消除肿瘤占位病变的影响；纠正肿瘤分泌过多激素；尽可能保留垂体功能；防止肿瘤对邻近结构的损毁；激素的替代治疗。,治 疗,应从肿瘤的解剖、病理生理和患者的全身情况来研究具体的治疗措施。,一、手术治疗,适应症：除催乳素瘤一般首先采用药物治疗外所有垂体瘤尤其大腺瘤和功能性肿瘤均宜考虑手术治疗。方法：除了大腺瘤已向鞍上和鞍旁伸展，要考虑开颅经额途径切除肿瘤外，鞍内肿瘤一般均采取经蝶显微外科手术切除微腺瘤。,一、手术治疗,手术治愈率为7080，复发率为515，术后并发症如暂时性尿崩症、脑脊液
7、鼻漏、感染的发生率较低，死亡率很低(l)。大腺瘤尤其是向鞍上或鞍旁发展的肿瘤，手术治愈率降低，术后并发症增加，较多发生尿崩症和腺垂体功能减退症，死亡率也相对增加，可达10。,二、放射治疗,垂体瘤采用常规放射治疗，外照射在缩小肿瘤，减少激素分泌作用等方面的疗效不等；对于需要迅速解除对邻近组织结构的压迫方面并不满意。,二、放射治疗,放疗后随着时间的迁延，腺垂体的功能减退在所难免(50一70)，依次有GH、Gn、ACTH、TSH缺乏，尤其配合手术治疗后进行放疗更为明显。放射剂量45Gy一般比较安全，放疗常作为手术治疗的辅助，伽玛刀治疗垂体瘤的疗效待定。,三、药物治疗,催乳素瘤首先考虑用溴隐亭 (br
8、omocriptine)。可使血中催乳素水平降至正常，肿瘤缩小，疗效优于手术，但停药后可以再出现高催乳素血症和肿瘤增大，故需长期服用。培高利特(pergolide)和卡麦角林(caberg line)也有效。溴隐亭应用迄今未发现胎儿畸形，故对妊娠影响较小，但为安全考虑，妊娠仍宜停止应用。,三、药物治疗,生长激素分泌瘤可应用奥曲肽，可使半数患者的血浆GH和胰岛素样生长子1(IGF1)恢复正常。奥曲肽亦适用于TSH分泌瘤，可降低血清TSH值并缩小肿瘤 GnRH激动剂可抑制Gn分泌瘤，降低FSH和a亚单位水平。,三、药物治疗,Cushing病酮康唑、美替拉酮(甲吡酮)、双氯苯二氯乙烷(米托坦)抑制皮
9、质类固醇的合成，缓解症状。赛庚啶、丙戊酸钠也可试用。伴有腺垂体功能减退者可用靶腺激素替代治疗。,催乳素瘤,概 述,分泌催乳素(PRL)的细胞占腺垂体细胞总数的15一20，妊娠期雌激素可使催乳细胞增加到70。PRL基因位于第6号染色体,PRI是由198个氨基酸组成的单个多肽链，有3个二硫键。PRL分泌抑制因子为多巴胺，而多巴胺是由弓状核和室旁核所分泌，多巴胺对PRL细胞起着张力性抑制作用。,概 述,吮吸、应激、睡眠可增加PRL分泌；原发性甲状腺功能减退症可使TRH增加，刺激PRL细胞分泌PRL；鸦片可刺激PRL分泌，鸦片拮抗剂纳络酮可阻断应激、吮吸和吗啡引起的PRL分泌增加。,概 述,尸检中垂体
10、微腺瘤的发生率为6一24%，而其中40应用免疫细胞染色法证明为催乳素瘤，过去认为无功能的垂体大腺瘤中70实为催乳素瘤，瘤体较大者血中催乳素水平也较高。10-40闭经妇女有高催乳素血症，30%-70闭经溢乳妇女有催乳素瘤。大约8阳痿患者和5不育男性可有高催乳素血症，且血浆睾酮水平降低。,临床表现,催乳素瘤为最常见的垂体瘤，术后复发率高提示其发生与下丘脑功能异常有关。PRL瘤多见于女性且多为微腺瘤，而在男性多为大腺瘤，肿瘤侵袭性较强，男性表现为性欲减退和阳痿，往往比妇女表现月经紊乱要晚1520年。因而发现时肿瘤生长已较大，并可压迫正常垂体组织而有甲状腺、肾上腺、性腺功能减退。,临床表现,高催乳素血
11、症可以抑制排卵或缩短黄体期，引起不育，甚至有的以原发性闭经为表现。妊娠可促使催乳素瘤生长，故部分催乳素瘤患者在产后才能诊断。,临床表现,高催乳素血症可抑制下丘脑GnRH及垂体促性腺激素的脉冲式和周期性分泌，并阻断促性腺激素作用于性腺，可有雌激素减少和骨量减少。,临床表现,男性高催乳素血症可在周围靶组织抑制睾酮转化为二氢睾酮，导致阴茎勃起功能障碍。催乳素瘤尤其是大腺瘤可以压迫邻近组织而有视力减退、视野缺损、眼外肌麻痹等，甚至出现颅内高压、头痛、呕吐等。,诊 断,催乳素瘤患者血清PRL一般200ugL，若300ugL则可肯定。但200ug/L时应检查有无药物(如吩噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药、
12、甲氧氯普胺、甲基多巴、雌激素等)的作用，原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰竭和下丘脑病变等。,诊 断,应用CT、MRI扫描下丘脑垂体区有助于发现微小病变，鞍外肿瘤有脑膜瘤、颅咽管瘤。特发性高催乳素血症应每6个月查PRL和CTMRI，有在长期随访中自然缓解者。,治 疗,催乳素瘤除了占位性病变的影响外，主要临床表现与高催乳素血症是密切相关的，通过增强多巴胺的抑制作用可以减少催乳素的分泌。,治 疗,溴隐亭为多巴胺受体激动剂，可减少催乳素分泌，恢复下丘脑垂体促性腺激素的周期性分泌，恢复卵巢对促性腺激素的反应性，消除闭经和不育。,溴隐亭,剂量可从每日25mg开始，分2次，进食时服，剂量宜逐渐增加，每周增加
13、不超过12525mgd，直到临床奏效。一般每日剂量为2515mg，分23次服用。若月经已恢复后又出现停经3天以上，即应检查是否怀孕，并考虑停药。,溴隐亭,溴隐亭可以缩小垂体瘤达二分之一，术前应用可便于手术切除，而术后长期应用可以预防肿瘤复发和高催乳素血症。应用46年以上并无不良反应，但单独应用药物治疗者，停药后垂体瘤可恢复到原来大小。 不良反应有恶心、食欲减退、疲乏、直立性低血压、鼻充血。,治 疗,卡麦角林一周12次，每次0251mg，不良反应少。催乳素瘤的自然发展过程尚不清楚，大多数(9095)微腺瘤并不发展成为大腺瘤，但需要长期随访。为解除大腺瘤的压迫症状，宜手术，必要时配合放疗和药物治疗。,
