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1、.,肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 郑州人民医院消化科 郑州消化疾病研究所,.,是最大实质性器官。肝重1.5千克，分为五叶、八段。约有2000亿个肝细胞、50万个肝小叶组成。肝细胞凋亡失肝动物即使目前给予相应的治疗，最多也只能生存50多个小时,.,药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI ）,药源性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%.一般人群中10的肝炎为药物性肝损害.老年人群中40的肝炎为药物性肝损害急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%10%占住院肝病患者的 1%5%; 临床医师新的执业风险之一3个月为界 急性 90%以上，慢性不足10%多
2、发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（1年）,.,药物性肝病,可预测性,特异性代谢,过敏反应,.,DILI的常见类型,肝细胞型 是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于25之间,.,DILI的严重度分级,HEPATOLOGY 2010;52:730-742,.,DILI 基本病理,变性、坏死、炎性细胞浸润再生、修复,.,肝损伤的修复,肝脏的再生修复能力是非常惊人的，手术切除脊椎动物部分肝脏的肝脏损伤模型的肝脏通常在5至7天的时间内就能够
3、得到恢复！基本上可以被分为两大阶段：第一个阶段是诱导期（inductive phase），这个过程大约持续1至3天，在此阶段肝细胞会大量再生、增殖，肝细胞数量迅速增加；第二个阶段是血管生成期（angiogenic phase），在这个阶段主要形成新生血管，以及其它肝脏组织内的非肝脏细胞，包括各种支持细胞、间质细胞等，促进肝脏组织的再生和修复。,.,肝损伤的细胞学应答,肝脏损伤修复反应因损伤程度的大小而异。当肝脏受到外界刺激出现损伤时，成熟肝实质细胞分裂迅速增殖以弥补丢失的肝细胞。当肝脏受到严重损伤，成熟肝细胞连续丢失或和生长反应被抑制时，小肝细胞被激活、扩增。肝脏大部分被毁损或由于某些原因使肝
4、细胞增生受到抑制，肝脏干细胞则被激活、增生，产生卵圆细胞，并进一步分化为肝细胞和胆管细胞。,肝损伤的细胞学应答：成熟肝实质细胞能维持进行8-12次细胞分裂.但在严重肝损伤时,成熟肝实质细胞被击垮而不能通过其大量复制来修复损伤，祖细胞亚群（卵圆细胞、小肝细胞）可以作为第二梯队细胞发挥作用。,.,肝损伤的修复,理想的治疗应该包括减轻组织损伤、促进组织修复和改善器官预后，以实现真正意义的“治愈”。修复的调控机制不清。不完全性修复。,.,肿瘤药物性肝损伤高危人群及易感因素,.,中国DILI数据,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文；共纳入24112例患者，系统分析了中国DIL
5、I的药物构成状况,12,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.,.,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,13,2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)2,1 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.,2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1,.,DILI的高危人群,年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病
6、肝损害发生率达到45%女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等,.,肝酶多态性与药物联合,N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性；NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相关；抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂；可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加药物副作用发
7、生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等；辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等,Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32,.,合并基础疾病,非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙
8、肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭,.,病毒肝炎再激活,1975年Wands：HBsAg阳性者血清HBsAg增加；HBsAg阴性或和HBsAb阳性出现HBsAg重现伴随HBsAb消失日前通常以HBV DNA水平作为再激活的标志；指先前非活动性或康复的HBV感染者突然出现血清HBV DNA升高。2000年Yeo将其定义为接受细胞毒性或免疫抑制剂治疗期间或其后立即出现的肝炎，伴随HBV DNA升高10倍以上或其绝对值109拷贝/ml。,.,HBs
9、Ag-/抗-HBc+者化疗肝炎发生率,平均发生时间在18.5周（12-28周）HBV相关肝炎发生率为3.3%（8/244）其中发生肝衰竭者达37.5%（3/8）推荐密切监测HBV DNA和HBsAg，若阳转则应及时抗病毒治疗,Hui CK, et al. Gastroenterology. 2006; 131:59-68.,.,标志性研究1980年代来自香港。前瞻性研究了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久，27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活；51例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转阳性。
10、本研究中半数的再激活病人有黄疸，其中20%死亡，远高于典型的乙型肝炎急性活动。,乙型肝炎再激活发生率,.,肿瘤化疗48%发生HBV再激活肾移植后HBV再激活率50%94%不等，再激活常常呈亚临床。肝移植HBV激活在HBsAg阳性病人肝移植后很普遍。供体HBsAg阳性或是抗HBc阳性，发生再激活比率高于受体。抗HBc阳性而HBsAg阴性的供体移植入无HBV感染的受体，可发生血清学逆转换，约70%这样的移植会致受体发生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈的病人肝脏内可仍然隐藏有HBV DNA。骨髓移植后发生HBV再激活达到50%。还可能是最有意思的例子，在经典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被高剂量的
11、化疗药物催毁，所以骨髓移植表现出最极端的免疫抑制。出现以下两种情况：抗HBc阳性但HBsAg阴性的受体在骨髓移植后13年，进一步随访发现HBV DNA和HBsAg的比例很高（达到50%）；血清中HBsAg阳性的病例检测HBsAg阴转,.,HBV再激活的机制,机体的免疫功能被抑制，HBV在体内大量复制HBV DNA中含有糖皮质激素的应答成分,皮质激素会作用于HBV DNA,激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。抗淋巴细胞单克隆抗体及针对肿瘤坏死因子单克隆抗体，不论单用或联合细胞毒药物均可引起HBV再激活。化学治疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素，打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体
12、外实验结果表明蒽环类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌HBV DNA。单纯免疫抑制剂可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿瘤化疗中的发生率要低一些，化疗抑制免疫系统使病毒复制，还有肿瘤本身的免役受损因素。,.,化疗中HBV再激活的自然史,化疗后时间（周）,化疗甾体类固醇,HBV DNA,粒细胞减少恢复停用类固醇,恢复,急性肝衰竭,坏死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,血清HBV DNA峰值的出现与肝炎发生的时间间隔是可变的,.,进行HBV再激活干预的作用,无预防治疗 预防性治疗HBV再活动 41-100% 0-40%肝衰竭 24-100%
13、0-28%肝病相关死亡 0-50% 0%停止化疗 11-20% 2-6%总死亡率 6-100% 0-35%,.,早期疗法：当DNA /ALT- 开始治疗 无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” ： * 无类固醇，细胞毒， 抗淋巴细胞单克隆抗体 * 基线 HBV DNA，ALT 正常延迟干预：转氨酶升高后治疗 不能降低肝炎发生率和化疗中断率预防用药：化疗开始前一周,控制HBV激活的三种治疗方法,.,HCV再激活,尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不如HBV再激活那样清楚。研究报道抗HCV阳性的血液恶性病治疗与轻度肝功能异常相关者为18%。另一报道
14、，32/33例患者以HCVRNA阳性和ALT升高为表现，然而，仅一例患者以原有肝炎严重再激活为特征，由此，尽管化疗可能与肝功能异常相关，HCV再激活似乎不是主要问题。HCV感染在接受高剂量化疗和造血干细胞移植患者中似乎增加发生静脉闭塞症（VOD)的危险性。在器官移植后的背景下，免疫抑制治疗可能在加速肝病进展方面发挥作用。关于HCV感染对肾移植患者影响的一项回顾性研究中，HCV抗体携带者与非感染者比较，生存率降低（20年生存率，63.9% v.s.87.9%）。国外，丙肝相关肝衰竭是肝移植的最主要的适应症，约10%的HCV感染受体由于丙肝相关性移植物功能丧失而死亡或失去移植物。加速丙肝进展的危险
15、因素与免疫抑制有关包括急性细胞排斥（ACR)发作治疗、甲强龙脉冲治疗、OKT3应用。与非HCV感染受体的治疗相比较，HCV感染移植受体与患者存活下降相关。有研究报道在免疫抑制的肝移植受体，干扰素及利巴韦林可作为丙肝再感染的预防及治疗措施以降低移植物功能丧失和病人死亡率。肝移植后丙肝复发是一种进展性疾病，20%未行抗病毒治疗的患者在5年内发生肝硬化，故移植患者，再发HCV感染的治疗是生存最重要的决定因素。,.,HBV阳性患者的化疗,CD20抗体或/和皮质激素治疗易于激活HBV，导致患者死亡,.,HCV阳性患者,目标人群筛选的阳性率不高，一旦有感染，预后等同于乙肝，应及时抗病毒治疗,.,肿瘤药物性
16、肝损伤的防治,.,抗肿瘤治疗前的预防,了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估和治疗建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗血清胆红素 1.5 正常值上限（N）AKP、AST 和ALT 2.5N（无肝转移), 但若有肝转移，AKP、AST 和/或 ALT 5N,除外敏感肿瘤肝脏转移所致的肝功能损伤,.,抗肿瘤治疗期间的预防,化疗期间密切监测肝功能变化不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物 有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化疗后随访监测,.,全程管理的患者
17、受益,研究表明：保肝药和化疗药物同时使用更多健康和经济获益,秦叔逵：评价异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的作用,2040例受试者,A组 试验组,B组 对照组,对照组：仅给予抗肿瘤常规化疗,试验组：异甘草酸镁注射液+抗肿瘤常规化疗,研究设计：前瞻性、随机对照、多中心的临床研究,.,预防用药使肝功能异常率降低了14%,P=0.0052,秦叔逵, 等. 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究.37家中心, 申办单位: CSCO. 2013-2015(IN PROGRESS).,.,预防显著改善ALT和AST,（试验组）（对照组）,P=0.0014,
18、P0.0001,第1周,第2周,第1周,第2周,秦叔逵, 等. 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究.37家中心, 申办单位: CSCO. 2013-2015(IN PROGRESS).,.,预防可获得更好临床获益和经济获益,秦叔逵, 等. 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究.37家中心, 申办单位: CSCO. 2013-2015(IN PROGRESS).,.,DILI的治疗原则,及时停药可疑的药物正确使用抗炎、护肝、解毒的药物同时治疗肝基础疾病和感染性疾病积极改变饮食结构护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊
19、，,.,如何平衡治疗的获益和肝毒性风险？,化疗药物导致的肝毒性,临床疗效,加大剂量,减少剂量,Kathryn M Field, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9 118190,.,化疗前肝功能异常风险评估,病史生活习惯（吸烟、酒精）用药史体格检查基础肝功能评估影像学评估,化疗后48h内及时监测肝功能,Kathryn M Field, Chris Dow, Michael Michael. Lancet Oncol 2008; 9: 1092101,.,对肝细胞具有多重保护机制的保肝药物可用来预防药物性肝损伤。选用保肝药物治疗药物性肝损伤。,血液病患者药
20、物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识（2012）,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识. 中华血液学杂志, 2012; 33(3): 252-256肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,正确使用抗炎、护肝、解毒等药物治疗药物性肝损伤。建议对于合并基础肝病、既往抗病毒治疗后曾出现肝损伤、使用抗病毒药物肝毒性明显或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切监视肝脏血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物，以期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的目的。,肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014）,.,如何选择抗炎保肝药物？,.,肝损伤治疗,肝脏炎症及其防治专家共识中华肝脏
21、病杂志.2014:22(1):95-104,.,护肝治疗适应症,抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗 外科手术治疗前后的辅助治疗；肝功能异常的人群；病毒肝炎中抗病毒治疗的辅助治疗,护肝治疗的原则,尽量精简，适当应用不同机制的药物联合应用用药疗程应根据不同病因及病情而定注意逐渐减量、维持治疗以减少或避免病情反复,.,护肝治疗,优点：延缓肝硬化和肝癌的发生改善症状，提高生活质量疗程有限，较为经济提高手术安全性，提高肝脏储备功能不足之处：失去判断病情的尺度延误或者降低抗病毒疗效不能预防和控制下一次复发容易反跳,.,保肝药物分类,维生素及辅酶类必
22、需磷脂类解毒保肝药物抗炎保肝药物利胆保肝药物降酶药物,.,护肝治疗用药,.,选择临床疗效经循证医学证实的药物,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识强调，尽管种类繁多，但并非所有保肝药物的临床疗效都非常肯定：,因此使用外源性谷胱甘肽治疗肝病的疗效仍值得商榷。所以最好选择临床疗效经循证医学证实的药物。,血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识. 中华血液学杂志, 2012; 33(3): 252-256,.,治疗抗肿瘤药物引起的急性肝损伤,多中心、随机、双盲、阳性药物平行的III期临床试验。将55例合格受试者按2:1的比例随机分入异甘草酸镁组(35例，200mg/d，连续2周)
23、和硫普罗宁组(20例，200mg/d，连续2周)。观察两组的肝功能恢复情况和不良反应。,汤丽娜, 等. TUMOR, 2012;32:738-744,异甘草酸镁组：异甘草酸镁注射液200 mg/d静脉滴注，1次/d，连续治疗2周；硫普罗宁组：硫普罗宁注射液200 mg/d静脉滴注，1次/d，连续治疗2周。,异甘草酸镁与硫普罗宁治疗化疗引起的急性肝损伤的反应率比较,治疗反应,显著 有效 无反应,总反应率，%,治疗1周硫普罗宁(n=20)异甘草酸镁(n=35)治疗2周a硫普罗宁(n=20)异甘草酸镁(n=35),* P 0.05 vs 硫普罗宁；a P 0.05 硫普罗宁 vs 异甘草酸镁,.,抗
24、炎保肝药物：,肾上腺皮质激素样作用；诱生IFN-及IL-2，提高NK细胞活性,有抗病毒作用；激活网状内皮系统，增强单核巨噬细胞的功能；抑制细胞膜磷酸酶A2和前列腺素E2的形成和肉芽肿性反应，有抗炎作用；抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，对肝细胞有保护作用，降低脯氨羟化酶的活性，阻止胶原形成和减少胶原纤维沉积，有抗纤维化作用；调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻细胞的损伤坏死；,.,异甘草酸镁与部分抗癌药物的协同作用,异甘草酸镁与10种化疗药不同给药次序对肝癌细胞系HepG-2的作用,采用MTT法，在体外培养的HepG-2细胞培养液中，分别检测10种化疗药物与异甘草酸镁联用/序贯使用时，对
25、不同细胞系的抑率。,朱林忠, 等.中华肝胆外科杂志, 2012; 18(12): 944-947,.,异甘草酸镁对白血病细胞增殖的抑制作用,对人急性淋巴细胞白血病Molt4细胞系增殖的抑制作用(72h),将天晴甘美(粉末)以1640培养液倍比稀释成10g/L、lg/L、10-1g/L、10-2g/L、10-3g/L、10-4g/L、10-5g/L、l0-6g/L共8个浓度组，分别处理增殖期人急性淋巴细胞自血病Molt4细胞，镜下观察不同时间点细胞生长情况.,P0.05,杨波, 等. 军医进修学院学报, 2010; 31(12): 1243-1246迟小华, 等.中国药物应用与监测, 2010;
26、 7(5): 279-283,对慢性髓细胞性白血病K562 细胞系增殖的抑制作用(72h),将异甘草酸镁以1640培养液倍比稀释成10g/L、lg/L、10-1g/L、10-2g/L、10-3g/L、10-4g/L、10-5g/L、l0-6g/L共8个浓度组，分别处理增殖期K562细胞，镜下观察不同时间点细胞生长情况.,P0.05,P0.01,.,50,甘美去除体，保留体,.,天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”,51,.,天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”,天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸酐组。不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗。,52,65%,.,小结,抗肿瘤药物肝损伤导致化疗
27、延迟，影响原发病治疗，是DILI导致急性肝衰竭的第二病因研究表明：化疗同时使用保肝药能够减少化疗肝损伤的发生，防止化疗延迟，并带来潜在的经济利益老年人、基础肝脏疾病等患者，可以合理选择保肝全程管理基础实验证明：异甘草酸镁与部分抗癌药物的协同作用,朱林忠, 等.中华肝胆外科杂志, 2012; 18(12): 944-947,.,结 语,Primum non nocereto first, do no harmis a fundamental law of medicine learnt by all clinicians.,首要的是不造成伤害，这是所有医师掌握的医学的基本规则。,谢谢聆听！,.,thanks,
