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1、儿童IgA肾病诊断及治疗进展,概念,IgA肾病( IgA nephropathy，IgAN)为一免疫病理诊断，指IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区以及毛细血管袢呈弥漫颗粒状或团块状沉积所引起的一系列临床及病理变化。于1968 年由Berger和Hinglais首先提出，故又称Berger病。,IgAN已成为目前世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，约占全部肾活检病例10% 40%，原发性肾小球疾病的20%50%。IgAN的临床、病理表现多种多样，而且大多数患者病情呈慢性进展性，约15%40%的成人患者在10年后会进展到终末期肾病(end stage renal disease, ES
2、RD)。占终末期肾病的1030。,IgAN常见于青壮年(2030岁高发) ，男性较女性多见。儿童中，男女比例约为1.42.1:1。我国33家医院儿科报道19952004年诊断14岁以内IgA肾病患儿1349例，占同期泌尿系统疾病住院患儿的1.37% ，占肾穿刺活检患儿的11.18%。6岁以上患儿占84.46%。,病因,IgAN分为原发和继发两大类。原发性IgAN除了皮肤粘膜的感染以外，找不到明确的病因，因此又称为特发性IgAN；继发性IgAN是继发于全身系统性疾病的IgAN， 有病因可寻。继发性IgAN常见的原因有：(1)过敏性紫癜；(2)消化系统疾病：肝硬化、肝炎、溃疡性结肠炎、克隆病等；(
3、3)免疫风湿性疾病：系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、白塞病、结节性多动脉炎、结节性红斑等；(4)皮肤病：银屑病、疱疹性皮炎等； (5)慢性感染：慢性骨髓炎、病毒性肝炎、EB病毒感染、HIV感染、结核病等；(6)呼吸系统疾病：结节病、特发性肺含铁血黄素沉积症、梗阻性细支气管炎等；(7)肿瘤；(8)其他：冷免疫球蛋白血症、单克隆球蛋白病、红细胞增多症、腹膜后纤维化等。鉴别诊断主要依赖病史、临床表现和辅助检查。,发病机制,本病系免疫复合物介导的肾小球肾炎，确切发病机理还不完全明了。多种因素都可能参与IgAN的发病，如黏膜免疫屏障缺陷、IgA大分子聚合物在循环中增多、机
4、体对免疫复合物的清除能力减低或IgA本身的调节紊乱，以及细胞因子、炎症介质等的作用。此外，地域及遗传因素也可能参与了IgAN 的发生及发展。,大量研究证实IgA肾病患者血清IgA1分子存在O 型糖基化异常，具体表现为唾液酸和1,3半乳糖缺陷。目前认为这种糖基化异常可能是IgA肾病发生发展的关键因素。糖基化缺陷的IgA1分子易于发生自身聚合或与其他免疫球蛋白结合从而形成血清中的大分子聚合物，含有IgA1分子的大分子聚合物一方面逃避了肝脏的清除，另一方面又通过介导的方式沉积在肾脏。最新研究结果显示，IgA肾病患者血清IgA1分子的半乳糖缺失水平可能成为IgA肾病的一个无创诊断指标。,含有糖基化缺陷
5、IgA1分子聚合物在肾脏沉积可能刺激肾小球系膜细胞增殖，激活补体旁路途径而诱发炎症反应，分泌的炎症因子又可诱发其他肾脏固有细胞如内皮细胞、足细胞和肾小管上皮细胞的病变从而加速疾病的发展。形成的炎症因子和补体活化的成分可以进入尿液，因此可从患者尿液中直接检测肾单位脱落的细胞、炎症因子和补体活化的成分并用来反映病情的变化，如尿液中的足细胞、IL- 6、补体旁路的辅助因子H和补体活化的终末产物C5b- 9等。理想的尿液生物标志物可作为肾脏病理检查的补充，并且提示疾病对治疗的反应以及随访过程中病情的变化，减少重复肾活检的次数。,家族性IgA肾病( familial IgA nephropathy) M
6、ontolin等1980年首次使用家族性IgA肾病的概念并报告2例病例。目前认为家族性IgA肾病约占全部IgA肾病的10% ，但有报告家族聚集发病的IgA肾病的比例可达50%以上。2005年中华医学会儿科分会肾脏病学组调查了我国19952004年1203例儿童原发性IgA肾病中，112例(9.31%) 有阳性肾小球疾病家族史。,2000年意大利和美国对30个家系150人的进行全基因组范围的定位筛查，发现其中60%与第6号染色体长臂(6q2223)的致病基因位点连锁命名为(IgAN1)有关，表现为常染色体显性遗传的方式。对散发病例进行了大量的相关基因研究，主要集中在肾素血管紧张素系统(RAS)相
7、关基因，免疫识别相关基因，还有细胞因子或炎症因子。但研究结果缺乏一致性。,IgA肾病发病机制复杂，为遗传与环境共同作用引起的疾病，在合适的遗传背景下，血清IgA对外界刺激的应答促进肾小球IgA的沉积，系膜出现促炎症反应的表现，最后在临床上出现各种程度不同的典型的IgA肾病。,临床表现,2000 年全国儿科肾脏珠海会议标准将IgA肾病临床表现分为7型：孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿蛋白尿型、急性肾炎综合征型、肾病综合征型、急进性肾炎综合征型和慢性肾炎综合征型。大多数患者在确诊1020年后最终发展为终末期肾病(ESRD),血尿是最常见的临床表现，可占到70以上。多数发病前有感染诱因，如呼吸道，
8、胃肠道，皮肤，中耳炎等。某些肉眼血尿患儿可伴有腹痛（与输尿管或胃肠粘膜下小动脉炎症病变有关，是全身小血管炎病变的表现）。肾病综合征 临床多系难治性肾病。肾炎综合征 此型表现为镜下血尿伴/不伴无症性蛋白尿，或有轻度浮肿，易误诊为链感后肾小球肾炎，多见于尿过筛检查时发现，并经肾活检确诊。孤立性蛋白尿 以蛋白尿为首发症状在儿科少见，多数表现为轻或中度蛋白尿而无浮肿等肾损害症状。急进性肾炎 少见。持续肉眼血尿，大量蛋白尿，常伴有心、脑受累，肾功能短期内急骤恶化，肾活检有广泛(50%100%)肾小球新月体形成。,IgA肾病的病理组织学分级,级别 肾小球变化 肾小管- 间质变化 I 基本正常，偶有轻度系膜
9、扩大，伴有 无变化 或不伴有系膜增多 II 50%肾小球出现局灶性系膜增生 基本正常 和硬化，偶有小的新月体形成 III 弥漫性系膜增生， 有小的新月体形成， 局灶间质水肿， 炎症细胞浸 球囊黏连 润，肾小管萎缩 IV 明显弥漫性系膜增生、硬化， 45% 肾小管萎缩间质炎性细胞浸润 肾小球有新月体形成，常见部分肾小球 硬化 V 与型相似但更严重， 45%肾小球 与相似，但更严重 有新月体形成,免疫病理分型,根据是否合并IgG、IgM 的沉积分作4型： 单纯IgA 型； IgA + IgG沉积型(IgAG型) ； IgA + IgM沉积型(IgAM型) ； IgA + IgG+ IgM沉积型(I
10、gAGM型) 其分型与预后有关。,诊断和鉴别诊断,根据2000年中华儿肾学组珠海会议，其诊断标准为肾活检免疫荧光检查在肾小球系膜区和(或) 毛细血管袢有以IgA为主的免疫球蛋白沉积，并排除过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、慢性肝病等引起的继发性IgA肾病。鉴别诊断：从临床角度以肾小球血尿为主要表现者应与薄基底膜肾病鉴别。以血尿、蛋白尿、急性肾炎综合征起病者应与急性链球菌感染后肾炎区别。最终诊断有赖于肾活检。当肾小球IgA沉积时还需注意除外其他可导致IgA沉积的全身性或其他肾小球疾病鉴别。,治疗,IgA肾病无特异性治疗方法，目的是控制血压，减轻蛋白尿，保护肾功能, 延缓病情进展。关于IgAN的治疗应根
11、据患者的临床表现和病理分型的不同而有所不同。1. 反复发生的镜下血尿 有黏膜感染(最常见的是呼吸道感染) 等前驱症状的IgAN多表现为反复发作的显微镜下血尿，有一定的自限，无需特殊治疗。在一少部分患者，由于细菌性扁桃体炎再会导致显微镜下血尿反复发生，可行扁桃体切除术。 或可使用雷公藤多甙 ，ACEI和/或ARB。,2. 单纯的镜下血尿伴或不伴微量蛋白尿(尿蛋白1g/d时，血压125/75mmHg。ACEI或合用ARB为一线用药，可保护肾功能，减少蛋白尿。,大剂量的ACEI及ARB在抗蛋白尿，保护肾功能的作用方面优于常规剂量。二者联合应用对降低蛋白尿有叠加效果，而各自剂量加倍则无相似作用。可作为
12、基础治疗。肾动脉狭窄，血容量不足，使用NSAIDs，严重肾功能减退者应慎用或禁用。,3.2 糖皮质激素 有减少尿蛋白及肾功能保护作用，且作用独立于血压控制和RAS阻滞剂。对非肾病性蛋白尿和肾功能储存相对很较好的IgA肾病病人的蛋白尿方面的有明显的作用。大剂量使用副作用较重，有专家建议糖皮质激素应在良好的血压控制和最大量的RAS阻滞剂使用后蛋白尿仍大于1g/d的患者中使用。 循证医学统计，肾脏损害轻微，蛋白尿23g/d，Ccr70ml/min的患者隔日给予泼尼松1mg/d， 46个月可有效减少蛋白尿保护肾功能。若肾小球硬化间质广泛纤维化，则无效，最终进入尿毒症期。,3.3 免疫抑制剂 研究证实糖
13、皮质激素和细胞毒药物联合使用能够明显减少蛋白尿，而且有明显的肾脏保护作用，使IgAN患者的病情进展明显减缓。环磷酰胺（CTX）与糖皮质激素联合用于IgA肾病伴大量蛋白尿者。常用冲击治疗。可引起骨髓抑制，肝损害，出血性膀胱炎，性腺抑制等。环孢素A（CsA） 减轻蛋白尿，但作用常为一过性，停药后不能巩固，且肾毒性较大。硫唑嘌呤 联合激素可改善大量蛋白尿及受损的肾功能。不能用于进展性肾衰和重度组织学损害。,霉酚酸酯（MMF） 减轻蛋白尿，减少激素用量。但报道不一。或可减少肾移植患者罹患IgA肾病以及复发的风险。适应证：血尿及肾病综合征激素疗效不佳；激素治疗后尿蛋白持续1g/d；不耐受激素治疗者；起病
14、时伴有肾功能损害；肾活检病理显示炎症活动明显。不良反应：感染（病毒）；潜在的骨髓抑制；胃肠道症状。,3.4 雷公藤多甙 减轻血尿，蛋白尿，对肾功能无改善。3.5 其他 苯妥英钠 鱼油 延缓高危IgAN患者肾功能受损的发展。抗凝及抗血小板药物（肝素，潘生丁）减轻肾小球内血栓形成，减轻肾小球硬化。他汀类降脂药 降低尿蛋白，改善肾功能。,4. 快速进展的IgAN 临床多表现为急进型肾炎，病理改变有大量新月体形成。糖皮质激素与细胞毒药物联用。可配合血浆置换直接清除CIC。 IVIG（400mg2g/kg）。5. 大量蛋白尿型IgAN 应按肾病综合征处理，早期联合应用糖皮质激素，细胞毒药物（CTX），A
15、CEI和/或ARB。激素应早期、足量、长疗程、慢减量。,日本IgA肾病的治疗指南预后分类(1)预后良好：基本不会发展到透析阶段（LEE I）(2)相对预后好：进行透析的可能性很低（LEE II,III）(3)相对预后不良：在520年可能会进行透析（LEE IV）(4)预后不良：5年内透析可能性很高（LEE V）,预后,原发性IgAN的病变多样，循证医学研究证实：大量蛋白尿(1g/d) 、高血压、肾功能损害及病理损害程度是决定IgAN 病人预后的主要因素。,我院20042006诊断IgA肾病4例。年龄1012岁。临床类型：肾病综合征3例，血尿蛋白尿1例。病理分级：II级3例，III级1例。免疫病理类型：均为IgAM。其中一例发展为ESRD。,
