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1、小肠细菌过度生长,郑州人民医院消化科郑州消化疾病研究所,small intestinal bacterial overgrowth,1,肠道正常微生态系统,肠道固有菌群,肠上皮细胞,肠道粘膜免疫系统,肠道微生态,1000个菌种，共约1014个细菌组成，不同菌群相互制约，维持肠道微生态系统的稳态,第一道肠道防线：完整的肠上皮细胞+细胞紧密连接,包括Peyers斑、粘膜固有层和上皮内的免疫位点,2,有近一半的免疫细胞附着在肠道，产生人体80的抗体。成年人每天排出约3克的IgA，比每天产生的IgG总量还多。IgA的主要功能是结合毒素或致病蛋白的激活区，阻止菌体粘付于黏膜上皮，减少病菌或其他有害物质对
2、人体的伤害。,胃肠道三大功能之免疫 消化吸收 、免疫防卫、神经调节,3,肠道菌群的分布,约103 cfu/ml,十二指肠与近端小肠,约108cfu/ml,远端小肠,约1012 cfu/ml,结肠细菌数量最多,从近端向远端消化道细菌数量、多样性逐渐增加,4,维持小肠生态稳态的机制,肠道固有菌群受年龄、饮食、气压、气侯、胃肠功能、疾病和治疗的影响；,胃酸 大多数摄入食物中的细菌都不能在胃的酸 性环境中存活。胰酶 小肠近端的消化酶也可能消化细菌产物， 营养物高效吸收为细菌留下了更少的底物胆汁酸 胆汁酸作为洗涤剂可以对细菌膜产生影响动力 小肠运动在禁食期清理小肠内的食物残渣回盲瓣 保护小肠不受结肠菌群
3、逆行进入小肠免疫 粘膜免疫对维持肠道菌群起一定的作用。,5,小肠细菌过度生长（SIBO）,小肠细菌过度生长（SIBO）的特征是小肠内生长的细菌数量增加或类型改变。SIBO可表现为致病细菌或有益细菌的过度生长，但任何过度生长都会损害胃肠和系统健康。自上世纪90年代末，SIBO成为国际胃肠病学界最感兴趣的话题之一，并在SIBO的基础病因、表现和治疗上达成了普遍共识，但仍有许多方面不清楚：SIBO与情绪障碍、自身免疫性疾病、皮肤病、甲基化受损和基因组学之间的关系。,6,引申概念,小肠细菌过度生长（SIBO）小肠产甲烷菌过度生长(IMO)小肠真菌过度生长（small intestinal fungal
4、 overgrowth，SIFO),7,小肠细菌过度生长（SIBO）,SIBO定义为小肠中存在过多的细菌引起的一种临床综合征。 小肠内的细菌数量过多 胃肠道症状的产生(如病理性发酵多气),慢性消化系统疾病易导致SIBO。小肠细菌过度生长也可以引起慢性消化系统疾病,8,SIBO风险因素,失氢症（胃酸分泌不足）长期使用胃酸抑制剂慢性胰腺炎糖尿病神经病变免疫缺陷迁移性运动复合物（MMC）的损伤,9,SIBO病理,小肠中细菌的过度生长干扰了正常消化，导致吸收不良小肠中细菌的过度生长导致肠道渗漏。肠漏与几种疾病有关，包括食物敏感性增加、内毒素血症。内毒素可引发慢性低水平炎症，导致身体疼痛、关节疼痛、代谢
5、综合征、脂肪肝、慢性疲劳综合征、纤维肌痛和血管炎症。,10,SIBO主要症状,SIBO直接表现：腹胀、腹痛、便秘、腹泻继发肠漏有关：过敏、头痛、疲劳、关节疼痛、自身免疫、慢性疲劳/纤维肌痛、情绪变化继发营养不良：缺铁性贫血、B12缺乏、体重减轻、非酒精性非肥胖性脂肪肝）,11,超过2/3会出现腹痛、腹胀和腹泻与原发疾病症状重叠问题： 慢性胰腺炎患者中，很难确定腹泻是由外分泌功能不全引起的，还是由共存的SIBO引起 慢性肝病,ACG临床指南表述,12,SIBO诊断线索,抗生素治疗后慢性消化问题得到暂时改善益生元或益生菌引起的慢性消化问题恶化（因为益生元是细菌生长的能源）高纤维饮食导致便秘恶化（因
6、为纤维促进细菌生长）乳糜泻患者无麸质饮食改善不明显服用阿片类药物后的出现慢性消化症状（因为阿片类药物会影响肠道运动）,13,SIBO诊断方法,小肠液细菌培养是诊断SIBO的金标准:菌落计数103(CFU/mL) (北美共识) 在上消化道内窥镜检查中，鼻胆引流管经活检道深度十二指肠，轻吸大约抽取5毫升十二指肠液，将标本送至微生物实验室进行需氧/厌氧培养，要在报告中写出细菌菌落计数（用CFU/ml来表示）。尽量减少经口和胃插入十二指肠镜的时间，防止交叉污染。必须戴上无菌手套，并在注射器上放置无菌帽。但是因抽吸装置的放置和采集的液体量以及样本处理和随后的培养方法不同导致了缺乏规范化技术。 2017年
7、发布的胃肠道疾病氢和甲烷呼气实验：北美共识已经不推荐这种检查方法，而推荐使用甲烷和氢呼气实验诊断小肠细菌过度生长。小肠液细菌16SrRNA基因的聚合酶链反应,Rezaie A, Buresi M, Lembo A, et al. Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. Am J Gastroenterol. 2017;112(5):775-784.ACG Clinical Guideline: Small Intestinal B
8、acterial Overgrowth Am JGastroenterol 2020;115:165178.Eamonn M. M. Quigley The Spectrum of Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO) Current Gastroenterology Reports， 2019 ，（21）； 0671-8,14,氢呼气实验 一个间接评估是小肠细菌是否增多的方法。标准建议：在口服75克葡萄糖或10g乳果糖90min，呼出的氢气至少要高出基线20ppm，作为SIBO的诊断标准。葡萄糖和乳果糖各有不同的优势。关于每个试验的敏感性和
9、特异性的统计数据差异很大，葡萄糖的优势是灵敏性高，因为葡萄糖在近端小肠中被吸收，缺点是不能到达结肠，无法检测到全部小肠。乳果糖的一个优点是小肠不吸收，可以一直传递到结肠，它可以检测到小肠最远端的SIBO。,SIBO诊断方法,2017年版的北美共识建议应同时测量氢气、甲烷和二氧化碳诊断小肠细菌过度生长,15,SIBO诊断方法,甲烷呼气实验 大约15%到30%的人肠道菌群中有史密西甲烷短杆菌，它能产生甲烷。这些人即便是有SIBO在呼气实验中可能不会呼出太多的氢气，如果不测甲烷就会出现假阴性结果 在北美共识得到认可：试验期间的任何时候，10ppm的浓度都表明产甲烷菌的定殖。ACG临床指南推荐 产甲烷
10、菌不是“细菌”(代表SIBO中的“B”)，而是属于古生菌，可能在结肠而不仅仅是小肠中过度生长，因此它存在一个命名不当的问题），提出了一个新名词：产甲烷菌过度生长(IMO)，代替SIBO。,16,SIBO诊断方法,药物试验：药物是Xifaxan治疗后如果症状缓解，则表明存在小肠细菌过度生长。 到目前为止还没有剂量和持续时间的标准，一般情况，医生可能会选择遵循FDA关于使用Xifaxan治疗腹泻型IBS（IBS-D）的指南：1200mg/d,服药两周 “治疗试验”方法也有局限性。首先，这是一种用抗生素通过尝试性治疗，根据治疗结果评估有没有小肠细菌过度生长，不能在用抗生素治疗前评估小肠细菌过度生长。
11、抗生素治疗小肠细菌过度生长也存在很多影响因素，不是100%的有效。,17,ACG20SIBO 诊治建议,建议使用呼气试验BTS(葡萄糖氢或乳果糖氢)来诊断IBS患者的SIBO,建议BTS其诊断I来诊断疑似动力障碍症状患者的SIBO,建议用BTS诊断I症状腹部手术史者的SIBO,建议不用BTS诊断I来无症状PPIs患者的是否合并SIBO,建议使用BTS诊断有症状的便秘者的产甲烷(IMO)过度生长,建议对有症状使用抗生素其，以缓解细菌过度生长和临床症状,ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth Am JGastroe
12、nterol 2020;115:165178.,18,ACG20SIBO中的重要概念摘要,SIBO最常见的症状是腹胀SIBO的维生素缺乏并不常见,因为细菌会产生叶酸叶酸可能可能升高病因是多样的，查明病因，从而防止SIBO的复发呼气试验是在抗生素治疗前诊断SIBO行之有效的非侵入性诊断手段。在呼气试验中，葡萄糖(75g)和乳果糖(10g)以达到标准化是很重要的。高等级证据，小肠液培养中菌落计数为103CFU/ml最能提示SIBO。呼气试验中存在过量的甲烷称之为IMO。史密斯甲烷菌似乎是负责呼吸甲烷生成的关键产甲烷菌。便秘与呼气甲烷水平升高和粪便中史密斯分枝杆菌增多有关针对性使用抗生素是目前主要是
13、防治措施目前缺乏一致的实验数据支持使用特定益生菌治疗SIBO目前尚无使用粪便微生物群移植治疗SIBO的依据治疗后的复查结果可能与症状改善相关,ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth Am JGastroenterol 2020;115:165178.,19,SIBO治疗原则,抗菌治疗共病治治疗（基础疾病） 促动力 补充胰酶、HCI、纠正营养不良 热能的10%20%改为经口给予，即能基本上避免肠粘膜的损害和细菌过度生长，明显提高吞噬细胞的免疫防御功能益生菌饮食干预,20,抗生素 推荐剂量 效果不可吸收抗生素利福昔
14、明 550mg tid 61%78%全身性抗菌药物阿莫西林-克拉维酸 875 mg bid. 50%环丙沙星 500 mg b.i.d. 43%100%强力霉素 100 mg q.d.to b.id. 甲硝唑 250 mg t.i.d. 43%87%新霉素 500 mg b.i.d. 33%55%诺氟沙星 400 mg q.d. 30%100%四环素 250 mg q.i.d. 87.5%复方新诺明 160/800 mg b.i.d. 95%,SIBO抗生素治疗,ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth Am J
15、Gastroenterol 2020;115:165178.,疗程7-14天,21,SIBO抗生素治疗,Meta分析：意大利研究人员对Medline、Embase、CCRCT、Scopus和科学网进行了RCT和观察性研究的检索；对欧洲、美洲和亚洲主要胃肠病会议的摘要书目也进行了检索。涉及1331名患者的32项研究纳入到本研究中。根据意愿治疗分析的总的根除率为70.8%，根据按方案分析为72.9%。Meta回归鉴别出3个协变量（药物剂量、研究设计和合并治疗）与根除率的增加独立相关。总的不良事件率为4.6%，SIBO根除的患者的症状改善率或消除率为67.7%。,Gatta L, Scarpigna
16、to C. Systematic review with meta-analysis: rifaximin is effective and safe for the treatment of small intestine bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:60416,22,SIBO抗菌草药,抗菌草药是一种日益被采用的选择，超过50%的服用利福昔明失败的患者报告草药治疗成功。草药的优点除了具有抗生素杀细菌的作用，还可以同时杀灭真菌，甚至寄生虫。可以治疗同时存在的小肠真菌过度生长。适用人群：对抗生素治疗无效、经常复发或个
17、人倾向于选择自然疗法的患者可以考虑使用草药治疗；疗甲烷为主的小肠细菌过度生长草药选择：红百里香油、牛至油、黄连素、大蒜素、丁香、艾蒿、牛至等传统中药 Chedid等研究报告称，草药疗法与利福昔明治疗小肠细菌过度生长的疗效相同。目前关于草药干预根除小肠细菌过度生长的疗效的研究还很少。,Jacobs C, Coss Adame E, Attaluri A, Valestin J, Rao SS. Dysmotility and proton pump inhibitor use are independent risk factors for small intestinal bacterial
18、and/or fungal overgrowth. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(11):1103-1111.Chedid V, Dhalla S, Clarke JO, et al. Herbal therapy is equivalent to rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial over-growth. Glob Adv Health Med. 2014;3(3):16-24.,23,SIBO是一种慢性复发性疾病。Lauritano等报导在成功地接受了抗生素后，有44%的患者
19、在9个月内复发。,24,SIBO促胃肠动力制剂,吗丁啉、伊托比利、莫沙必利、红霉素、纳曲酮。天然的促动剂包括生姜、龙胆根、蒲公英根、牛蒡。中成药：六味安消、达利通、木香顺气丸西草药：伊比洛加是一种草药产品，包括白屈菜（白屈菜属）、乳蓟（苦菜属）、柠檬香叶（香蜂草属）、香芹（苦菜属）、甘草根（甘草）、当归根（当归）、洋甘菊花（苦参属）和薄荷叶（薄荷属）。,25,SIBO益生菌,尽管使用益生菌来治疗SIBO似乎是有悖常理的。但是目前一项研究表明在，白鼠体内益生菌的可能起到了促动力作用，因此通过益生菌治疗可能会改变呼气试验的结果和临床症状,ACG Clinical Guideline: Small
20、Intestinal Bacterial Overgrowth Am JGastroenterol 2020;115:165178.,26,SIBO益生菌,小型的临床试验表明，益生菌可能有助于根除小肠细菌过度生长。有前景的益生菌菌株包括酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌。Rosania等研究报告称，在抗生素疗程之间使用干酪乳杆菌进行周期性治疗是根除小肠细菌过度生长的有效策略，而Khalighi等研究报告称，凝固芽孢杆菌减少了维护护理期间的并发症。在进一步的研究澄清益生菌和小肠细菌过度生长之间的相互作用之前，应该谨慎补充益生菌和益生元,Khalighi AR, Khalighi MR, Behdani R,
21、et al. Evaluating the efficacy of probiotic on treatment in patients with small intestinal bacterialA pilot study. Indian J Med Res.2014;140(5):604-608.,27,SIBO饮食,基本元素饮食（elemental diet）是小肠细菌过度生长患者的一个饮食方案。基本元素饮食提供生存所需的所有宏量营养素和微量营养素。蛋白质以氨基酸的形式存在，脂肪以中链和发酵食品的形式存在，碳水化合物以葡萄糖或葡萄糖聚合物的形式存在。不会留下残渣。2到3周。低FODMA
22、P饮食:Fermentable发酵 ,Oligosaccharides低聚糖 ,Disaccharides二糖 ,Monosaccharides单糖,Polyols多元醇进食的时间。为了使MMC有效地发挥作用，两餐之间的时间间隔必须要不少于4-5小时，过夜禁食时间最好为12小时。,28,FODMAP,29,SIBO治疗,14年国际SIBO研讨会利福昔明信息利福昔明是研究最充分的抗生素1周后成功率约为50%，利福昔明和其他抗生素联合10天后的有效率约为85%。对氢呼气实验阳性患者：550毫克利福昔明，每天3次，持续14天（不漏服）。对甲烷呼气实验阳性患者：利福昔明550mg tid 加新霉素50
23、0mg bid，14天；或利福昔明550mg 加甲硝唑250mg，tid，14天。治疗后应进行3个月的促胃肠动力治疗，然后进行低FODMAP饮食。,30,肠源性内毒素血症,肝细胞损伤,TLR42,“二次打击”,能量生成受阻产生氧自由基,NF-B信号通路激活，产生TNF-、IL-6炎症介质,免疫钝化,HRSSPSHE,SIBO对肝硬化的影响,Giannelli V, et al. World J Gastroenterol. 2014;20:16795-810.,31,预防自发性细菌性腹膜炎预防肝病患者肝性脑病预防肝肾综合征肝硬化食管静脉曲张破裂出血治疗的重要组成部分,Li YT, et al. World J Gastroenterol. 2015;21:10409-17.Tripathi D, et al. Gut. 2015;64:1680-704. Luo M, et al. World J Gastroenterol. 2015;21:11815-24.,SIBO 慢性肝病并发症治疗新靶点?,32,33,
