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1、,抗真菌药与抗病毒药,1,灰指甲,甲癣，俗称”灰指甲”，中医 称“鹅爪风”，现在则叫甲真菌病，它是由一大类称做病原真菌的微生物感染引起的。 口服药物有：伊曲康唑(斯皮仁诺)，酮康唑(里素劳)，盐酸特比萘芬(兰美抒)等。 外用药物有：硝酸咪康唑，环吡酮胺，阿莫罗芬等。,2,真菌感染分两类： 浅部真菌感染： 癣菌引起； 多侵犯皮肤、毛发，指（趾）甲等部位； 引起头癣、体癣等； 常用药物有灰黄霉素、咪康唑、克霉唑等 深部真菌感染： 由假丝酵母菌、新生隐球菌、曲霉菌等引起； 多侵犯深部组织和内脏； 常用药物有两性霉素B，制霉菌素和伊曲康唑等。,3,口腔念珠菌病,4,抗真菌药物的分类,抗生素类灰黄霉素、
2、两性霉素B、 制霉菌素 咪唑类酮康唑、克霉唑、咪康唑、 益康唑、联苯苄唑 三唑类伊曲康唑、氟康唑丙烯胺类特比萘芬 嘧啶类 氟胞嘧啶,5,火落酸,角鲨烯,羊毛固醇,14-去甲基羊毛固醇,麦角醇,真菌细胞膜,乙酰辅酶A,角鲨烯环氧化酶,真菌细胞P450 14-去甲基酶,丙烯胺类,唑类,多烯类,特比萘芬,咪康唑、酮康唑、氟康唑,两性霉素B、制霉菌素,1.作用于真菌细胞膜,抑制,作用机制,6,2.作用于真菌细胞核 氟胞嘧啶3.作用于有丝分裂,胞嘧啶脱氨酶,氟尿嘧啶,U,T,胸苷酸合成酶,DNA、RNA合成,真菌微管蛋白,微管,灰黄霉素,有丝分裂,7,一、抗生素类抗真菌药灰黄霉素（griseofulvi
3、n）,【化学名】6-甲基-2，6-三甲氧基-7-氯-螺苯并呋喃-2（3H），1-2环已烯-3，4-二酮,8,【药理作用】干扰真菌核酸的合成，抑制真菌的生长。【临床应用】治疗各种癣病，如头癣、体癣、股癣、甲癣等。头癣疗效最好，体癣、股癣疗效也较好，指、趾甲癣疗效较差。用药时间较长，需数周至数月。由于该药毒性大，临床已少用。,9,【药理作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、芽生菌及荚膜组织胞浆菌等有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。主要是通过与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，改变膜的通透性，引起真菌细胞内氨基酸如甘氨酸等小分子物质和钾离子等电解质外漏，导致真菌生长停止或死亡。,新型隐球菌,白色念
4、珠菌,荚膜组织胞浆菌,芽生菌,两性霉素B,10,【临床应用】,是治疗深部真菌感染的首选药。各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等，静脉滴注给药。口服给药仅用于肠道真菌感染。本药还可用于治疗皮肤、指甲、粘膜等浅表真菌感染，局部用药。 注意：由于两性霉素B的明显毒性，故本品主要用于诊断已确立的深部真菌感染(如获培养或组织学检查阳性则更佳)，且病情危重呈进行性发展者。对临床真菌感染征象不明显,仅皮肤或血清试验阳性的患者不宜选用。,11,多且严重，必须住院应用(1)静滴过程中或静滴后数小时发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐，有时并可出现血压下降、眩晕等。(2) 肾功能损害：尿中可出现红、白细胞
5、、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起肾小管性酸中毒。 (3) 低钾血症。应高度重视，及时补钾。,【不良反应】,12,制霉菌素（nystatin）,制霉菌素作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用。口服用药用于免疫缺陷患者或肿瘤患者防治消化道念珠菌病，局部用药治疗口腔、皮肤、阴道念珠菌感染和阴道滴虫病,13,14,二、唑类,为人工合成的广谱抗真菌药包括 咪唑类-克霉唑、咪康唑和酮康唑等 三唑类-氟康唑、伊曲康唑等,15,克霉唑,【化学名】1-（2-氯苯基）二苯甲基-1H咪唑,酮康唑,咪康唑,咪唑类,16,酮康唑（ketoconazole）,【体内过程】可口服，亦可外
6、用，由于溶解和吸收需要足够的胃酸，因此，本药不能与抗酸药、抗胆碱药和H2受体阻断药合用。【药理作用与临床应用】治疗表浅部真菌感染的首选药。疗效相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑，对深部真菌感染不如两性霉素B。【不良反应】胃肠道反应、女性月经不调、男性乳房增生、阳痿；偶有严重肝毒性，爆发性肝坏死，故全身应用受限,17,18,伊曲康唑,氟康唑,三氮唑类,19,氟康唑（Fluconazole）,【构效关系】 氟康唑是根据咪唑类抗真菌药物的构效关系研究结果，以三氮唑环替代咪唑环后，得到的具有较高生物利用度并能够进入中枢的抗真菌药物。,20,1分子中至少含有一个唑环（咪唑或三氮唑）。 2都以唑环1
7、位氮原子通过中心碳原子与芳烃基 相连，芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环。,唑类抗真菌药物的构效关系,H,H,21,22,三、丙烯胺类 特比萘芬（terbinafine）,氟胞嘧啶,特比萘芬,化学名 5-氟-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮,四、嘧啶类 氟胞嘧啶（flucytosine）,23,各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素B酮 康 唑氟 康 唑,浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎心内膜炎,24,多烯类,咪唑类,两性霉素B,不良反应,临床应用,严重深部真菌的首选药,肝肾毒性、血液毒性、,咪康唑（达克宁）,药名,局部：皮肤
8、粘膜真菌感染,多,酮康唑,深浅真菌感染,胃肠、肝毒性、内分泌紊乱,25,三唑类,氟康唑,不良反应,临床应用,ADIS患者脑膜炎首选,轻度消化道反应、头痛肝功能异常,特比萘芬,药名,体、股、手足癣深部+两性B,轻度消化道反应、头痛、偶有肝损害,丙烯胺类,念珠菌和隐菌，多与两性B合用,氟胞嘧啶,伊曲康唑,罕见真菌的首选,嘧啶类,26,抗病毒药,27,28,目前治疗H1N1流感的药物-达菲,奥司他韦（Oseltamivir）于1999年在瑞士上市，2001年10月在我国上市，其化学名称为（3R，4R，5S）4乙酰胺5氨基3（1乙基丙氧基）1环己烯1羧酸乙酯，奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，
9、能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（NA，neuraminidase，也有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂（NAIs），它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。目前市场上销售的达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名称为磷酸奥司他韦（Oseltamivirphosphate），也就是前面所说的奥司他韦的磷酸盐，,29,达菲,达菲于1999年被美国FDA批准上市，在中国已于2004年7月上市。,30,相关链接,病毒 病毒是最简单的微生物，不具备细胞结构，主要由核酸（DNA或RNA）组成的核心与蛋白质外壳（称为衣
10、壳）构成。目前将病毒分为三大组：DNA病毒、RNA病毒和DNA或RNA反转录病毒。病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。有效的抗病毒药应能深入宿主细胞，抑制病毒的复制，同时不损害宿主细胞的功能。,31,常见病毒种类形态模式图,32,33,病毒,DNA病毒,RNA病毒,DNA或RNA逆转录病毒,人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）,34,病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。有效的抗病毒药应能深入宿主细胞，抑制病毒的复制，同时不损害宿主细胞的功能。,35,常用抗病毒药物作用靶点,36,一、抗人类免疫缺陷病毒药,人
11、类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）属逆转录病毒。 HIV-1 两型 HIV-2HIV主要侵犯辅助T淋巴细胞，使机体细胞免疫功能部分或完全丧失。,具有协助体液免疫和细胞免疫的功能；,37,The Life Cycle Of HIV,38,39,抗HIV药（抗艾滋病病毒药物）分类,核苷类逆转录酶抑制剂,非核苷类逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,40,一、核苷反转录酶抑制剂（NRTIS）齐多夫定（zidovudine）,又名叠氮胸苷（Azidethymidine）,【性状】对光、热敏感，所以应控制贮存温度并避光保管。,41,可与病毒DNA聚合酶结合，阻止病
12、毒复制，抑制HIV，是治疗AIDS首选药。对HIV感染有效。可降低HIV感染患者的发病率，并延长其存活期；可显著减少HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，除了抑制人和动物的反转录病毒外，齐多夫定也能治疗HIV诱发的痴呆和血栓性血小板减少症。常与拉米夫定或去羟肌苷合用。治疗无效者可改用去羟肌苷。【不良反应】骨髓抑制(贫血)、口腔溃疡、过敏。肝肾功能不全禁用。,【药理作用与临床用途】,42,扎西他宾（zalcitabine，ddC） 拉米夫定（lamivodine，3TC） 去羟肌苷（didanosine，DDI） 阿巴卡韦（abacavir，ABC）,43,地拉韦定甲磺酸盐是美国FDA于199
13、7年批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂,与其它抗逆转录病毒药物联合应用,即“鸡尾酒疗法”治疗艾滋病的第三种或第四种药物,已批准的适应症为应用于治疗由I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的感染。,二、非核苷反转录酶抑制剂（NNRTIS）,地拉韦定（delavirdine）奈韦拉平（nevirapine）依法韦恩茨（efavirenz）,依法韦恩茨(efavirenz)是1998年9月FDA批准在美国上市的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，是治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的特效药，商品名为SUSTIVA。,44,三、蛋白酶抑制剂（PIS）,利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfi
14、navir）沙奎那韦（saquinavir）英地那韦（indinavir）安普那韦（amprenavir）蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前体蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，进而产生抗病毒作用。,45,其他抗病毒药作用原理,阻断病毒核酸合成 大多数的抗病毒药阻断病毒核酸合成，却也时常干扰人类的核酸合成。 抑制病毒繁殖 有些药物作用在反转录酶，以抑制病毒的繁殖，可用于感染人类后天免疫缺乏病毒的患者，如齐多夫定，另外有些药物可选择地对抗病毒，如阿昔洛韦。,46,抑制病毒对宿主细胞的穿透能力 如金刚烷胺。 抗病毒蛋白质 如干扰素。,47,对病毒性疾病的治疗至
15、今仍缺乏专属性强的药物！,48,阿昔洛韦（aciclovir）,【性状】白色结晶性粉末，微溶于水，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，其钠盐可做成注射剂。【体内过程】口服吸收差，生物利用度为15%30%，血浆t1/2约3h。血浆蛋白结合率很低，易透过生物膜。药物部分经肝代谢，主要以原型自肾排出。,显酸性,49,【抗菌谱】又名无环鸟苷，是广谱高效的抗DNA病毒药。抗疱疹病毒作用比碘苷强10倍，比阿糖腺苷强160倍。对乙型肝炎病毒也有一定作用。对RNA病毒无效。对正常细胞几乎无影响。【临床应用】是第一个上市的开环类核苷类抗病毒药物。是广谱抗病毒药，是抗疱疹病毒的首选药。【不良反应】少，偶有肾功能损害。,50
16、,同类药物还有伐昔洛韦（valacyclovir）更昔洛韦（ganciclovir）昔多弗韦（cidofovir）泛昔洛韦（famciclovir）喷昔洛韦（penciclovir）,51,金刚烷胺（amantadine）,【药理作用】 能特异性地抑制甲型流感病毒。 【临床应用】口服吸收好，可通过血脑屏障。是预防和早期治疗甲型流感病毒所致呼吸道感染。【不良反应】厌食、恶心、头痛、眩晕、失眠、共济失调,52,碘苷（idoxuridine）,【药理作用】又名疱疹净。抑制DNA病毒，对RNA病毒无效。【临床应用】局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好，对慢
17、性溃疡性实质层疱疹性角膜炎疗效很差，对疱疹性角膜虹膜炎无效。【不良反应】痛、痒，结膜炎和水肿等。 。,53,阿糖腺苷（vidarabine,Ara-A）,【药理作用】为抗DNA病毒药。对疱疹病毒与水痘带状疱疹病毒均有作用。 【临床应用】治疗单纯疱疹型病毒(HSV)脑炎、角膜炎、新生儿单纯疱疹，艾滋病患者合并带状疱疹等。【不良反应】恶心、呕吐、厌食、腹泻等消化道反应，偶见骨髓抑制、白细胞减少等。,54,利巴韦林（ribavirin）,【稳定性】在常温下较稳定。,又名三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）,【性状】白色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。,55,【药
18、理作用】为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒均有抑制作用，如甲、乙型流感病毒、腺病毒、肝炎病毒、疱疹病毒等。【临床应用】治疗流感病毒引起的呼吸道感染、疱疹病毒性角膜炎、结膜炎、口腔炎、 小儿病毒性肺炎等。对甲型肝炎也有一定疗效。,56,干扰素（Interferon, IFN）,有、三种类型，分别有人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生；各含有氨基酸165166个（）、166个（）、143个（）。在同种细胞中具有广泛抗病毒活性。在三种INF中，以INF免疫调节作用最强，INF次之，INF最弱。常用干扰素。,57,干扰素作用机理,58,【临床应用】,慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波济肉瘤。 【不良反应】主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、脱发 等。停药后一般可恢复。,59,思考题,简述常见真菌病的临床用药。简述抗HIV病毒的药物及机制。,60,
