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1、抗肿瘤药物,肿瘤化学治疗的进展,1942年使用氮芥治疗淋巴肿瘤及1948年氨甲喋呤治疗小儿白血病作为现代肿瘤化疗的开端;50-60年代使用的CTX、5-FU、MMC、MTX、长春碱等。 第一个里程碑;70年代进入临床的PDD、ADM、习惯症广,疗效提高。 第二个里程碑;90年代抑制微管蛋白的紫衫类、喜树衍生物。 第三个里程碑。,抗癌药物的分类,依照药物化学结构和来源-传统分类法,烷化剂:氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、达卡巴嗪(DTIC)抗代谢药:甲氨蝶呤(MTX)、氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巯基嘌呤(6-MP)、呋氟啶(FT-207)抗肿瘤抗
2、生素:阿霉素(ADM)、盐酸吡柔比星(THP)、丝裂霉素(MMC)、博莱霉素(BLM)抗肿瘤植物药:长春新碱(VLB)、喜树碱(VCR)、长春地辛(VDS)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、盐酸伊立替康(CPT-11)、紫杉醇(TAXOL)激素类:强的松、地塞米松、甲地孕酮、氟他胺、比卡鲁胺铂类:顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、奥沙利铂(L-OHP)、奈达铂,依照化疗药物的刺激性毒性分类,-化疗药物渗漏后对局部组织的作用结果发疱剂:指能导致局部组织坏死或腐烂的药物 如:烷化剂氮芥、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、表柔比星、长春新碱、长春地辛、诺维本刺激剂:仅引起渗漏部位发生炎症或疼痛的药物
3、如:环磷酰胺、氟脲嘧啶、博来霉素、替尼泊苷注射液、足叶乙苷、喜树碱、卡铂、顺铂非刺激剂:指不易引起组织炎症或坏死的药物 如:阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤,依照抗癌药物细胞动力学分类法,依照抗癌药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物 作用于各期,主要是G1期及M期,对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正比。 大剂量间断给药优于小剂量连续给药细胞周期特异性药物 作用于某一期,如S期或M期。只对细胞群中的一部分细胞有作用。 持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效,细胞增殖周期和药物作用示意图,抗肿瘤作用的生化机制分类法,(一)干扰核酸生物合成的药物(二)直截了当影响DNA结构和功能的药
4、物(三)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物(四)干扰蛋白质合成与功能的药物(五)影响体内激素平衡的药物,(一)干扰核酸生物合成的药物,概述:本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质,它们能竞争与酶的结合,从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。从而干扰DNA的正常生物合成,阻止瘤细胞的分裂繁殖,因此又叫抗代谢药物。一般为周期特异性药物 只作用于S期:如阿糖胞苷 主要作用于S期:叶酸、嘧啶和嘌呤类似物 作用于S期和S期前期:如甲氨蝶呤、巯嘌呤,(一)干扰核酸生物合成的药物,依照药物干扰的生化步骤或所抑制的靶酶不同,可进一
5、步分为:嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。胸苷酸合成酶抑制剂:如氟尿嘧啶等。二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤。核苷酸还原酶抑制剂:如羟基脲等。DNA多聚酶抑制剂:如阿糖胞苷等。,(二)直截了当影响DNA结构和功能,药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性,影响DNA复制和修复功能:可进一步分为:DNA交联剂:如氮芥,环磷酰胺等烷化剂。破坏DNA的铂类配合物:如顺铂等。破坏DNA的抗生素:如丝裂霉素、博来霉素。拓扑异构酶抑制剂:如喜树碱类和鬼臼霉素衍生物。,(三)干扰转录过程和阻止RNA合成,药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成,属于DNA嵌入剂 。如:多柔比星等蒽环类抗
6、生素 放线菌素D。,(四)干扰蛋白质合成与功能,药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核糖体的功能或影响氨基酸的供应:微管蛋白活性抑制剂:如长春碱类和紫杉醇类等。干扰核糖体功能的药物:如三尖杉生物碱类。影响氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶,抗肿瘤药物的作用靶点,(五)影响激素平衡,药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。 如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等或其拮抗剂。 严格来讲应为内分泌治疗药物。,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,从细胞生物学角度讲,诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞群包括增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群:(一)增殖细胞群:不
7、断按指数分裂增殖的细胞使肿瘤增大,它们对肿瘤的生长起决定性作用。 细胞周期:肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间。 生长比率:肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,(二)非增殖细胞群(G0期):处于该期的细胞虽不进行分裂,但对抗恶性肿瘤药物不敏感,一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后, G0期细胞即可进入细胞周期补充,它们是肿瘤复发的根源,一些生成缓慢的肿瘤,有许多细胞长期停留于G0期。(三)无增殖能力细胞群:此类细胞已进入老化马上死亡,与药物治疗关系不大。,细胞增殖周期和药物作用示意图,肿瘤增殖周期,(一)合成前期(G1期):指细胞分裂终了到开始合成DN
8、A之间的这段时期,约占细胞周期的1/2(二)DNA合成期(S期):主要合成DNA,同时也合成RNA和蛋白质,约占细胞周期的1/4(三)有丝分裂前期(G2期):亦叫合成后休期,为DNA合成结束后的一段间期,此期内RNA和蛋白质接着合成,约占细胞周期的1/5,肿瘤增殖周期,(四)分裂期(M期):约占细胞周期的1/20,分为前、中、后、末四个时相,该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少,细胞含有二倍的DNA,分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可马上进入下一细胞周期,或进入非增殖状态,即G0期。,周期性特异性药物,1、S期特异性药物:甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药 2、M期特异性药物:长
9、春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类,作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用 3、G2期和M期特异性药物:新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇,将细胞特异性地组滞于G2期和M期,周期非特异性药物,此类药物对增殖细胞群的各期,以及G0期细胞都有杀伤作用,主要包括: 1、烷化剂:如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类。 2、抗癌抗生素:更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。 3、其他:如顺铂、强的松等。,肿瘤细胞的抗药性机制,细胞对抗癌药吸收减少或排出增加靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力:如甲氨蝶呤使药物的活性减弱:如巯嘌呤和氟尿嘧啶加速药物的灭活:如阿糖胞苷加快DNA修复:如烷化
10、剂增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道:如抗代谢药,抗肿瘤药物的作用靶点,(一)干扰核酸生物合成的药物,依照药物干扰的生化步骤或所抑制的靶酶不同,可进一步分为:嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。胸苷酸合成酶抑制剂:如氟尿嘧啶等。二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤。核苷酸还原酶抑制剂:如羟基脲等。DNA多聚酶抑制剂:如阿糖胞苷等。,甲氨蝶呤(MTX),作用特点:本品与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力,可竞争性地与DHFR结合,抑制二氢叶酸还原酶从而阻止FH2还原成FH4;MTX与二氢叶酸结合抑制嘌呤和胸苷酸的合成。药物的相互作用:亚叶酸钙可减轻MTX对正常组织的毒性;左旋门冬酰胺酶可阻断MTX的毒性和
11、抗肿瘤活性;预处理MTX可增加氟尿嘧啶和阿糖胞苷核苷酸形成。非甾体抗炎剂可减少肾脏清除MTX ,并增加MTX的毒性。,甲氨蝶呤(MTX),不良反应:骨髓抑制,黏膜炎、胃肠道上皮剥脱,肾小管阻塞及损伤、肝毒性、肺炎、过敏症、神经毒性。水化及碱化利尿:高剂量MTX疗法时,在给予MTX灌注前12小时静脉给予液体2、5-3、5L/m2、d,并在MTX给药后持续按此方法水化24-48小时。在 MTX灌注时静脉给予碳酸氢钠45-50mEq/L以确保尿液PH大于7、0,培美曲塞(PMX),商品名:力比泰培美曲塞是一种新型抗叶酸、抗代谢药物,其作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成的多种酶,故又叫多靶点叶酸拮抗剂。作用机
12、制:通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。与MTX相比,培美曲塞对叶酸和核苷酸库的影响要小。习惯症:胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌,力比泰独特的多靶点作用机制1,多靶点抗肿瘤,显著延长生命,同时高效抑制三个叶酸依赖性酶,力比泰与其他抗叶酸药物比较:三靶点协同抑制作用,培美曲塞(PMX),用法用量:500mg/M2,21天为一周期。叶酸能够在保持培美曲塞抗肿瘤作用的情况下降低毒性。叶酸400ug/次,培美曲塞治疗前7天至治疗后21天。维生素B12缺乏是培美曲塞毒性的原因。1000ug/次,第一次在培美曲塞治疗前7天肌注,以后每三个周期肌注一次。地塞米松4mg,每日2
13、次,共三天。,氟尿嘧啶(5-FU),作用机制:本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶的活性, FdUNP对胸苷酸合成酶的抑制作用导致胸苷5-单磷酸和胸苷5-三磷酸的缺失,使脱氧胸苷酸缺乏,DNA合成障碍。作用特点:5-FU的代谢物也能够伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中,影响细胞功能,产生细胞毒性。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药,它除了主要作用于S期外,对其他期的细胞亦有作用。,氟尿嘧啶(5-FU),不良反应:当剂量、方案、给药途径不同时,其主要的胃肠道粘膜和骨髓抑制毒性也有相应的差异。 大剂量给药比输注给药更容易导致骨髓抑制,对白细胞和中性粒细胞影响最大,贫
14、血也有估计发生。 在每日静脉大剂量5-Fu(连续5天,每四周一次)方案中,粘膜炎和腹泻属剂量限制性毒性,中性粒细胞减少症与剂量的关系尚不明确。每日大剂量静脉给药每周一次的方案常引起骨髓抑制、腹泻与粘膜炎。,氟尿嘧啶(5-FU),胃肠道毒性反应: 5-Fu相关的胃肠道反应特别严重,同时具有生命的危险性。黏膜炎开始时有干燥的感受,接着就会出现红斑、溃疡形成和坏死。每次给药前,我们要了解患者有无口腔疼痛、水样便或兼而有之。腹泻严重时给予水分和营养物质,抗生素及奥曲肽,完善大便常规。易蒙停抗腹泻治疗。神经毒性:共济失调、总体运动减弱等;严重的认知损害,如嗜睡、昏迷痴呆等。,氟尿嘧啶(5-FU),皮肤毒
15、性:脱发、指甲的改变、色素沉着、手足综合症等。注意事项:与华法林的相互作用:延长凝血酶原时间。联合应用时应经常监测凝血酶原时间和INR值,以调整华法林的剂量防止抗凝过度。 氟 尿 嘧 啶,替加氟(呋喃尿嘧啶、FT-207),本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物,本身无直截了当抗癌作用,需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用。作用特点:对骨髓和免疫功能影响小,易透过血脑屏障体内分布广,抗肿瘤活性是5-fu的2倍,毒性为其1/4-1/7。作用机制:与5-FU相同。不良反应:比5-FU骨髓抑制少,但神经毒性较大,常出现精神状态改变和小脑共济失调。,S-1 (TS-1,替吉奥)胶囊组成及作用,FT-
16、207:CDHP:OXO=1:0、4:1(分子量比)FT-207:在细胞内转变成5-Fu,抗肿瘤作用CDHP:gimeracil,吉美嘧啶,抑制DPD酶的能力是U的200倍。OXO:oteracil,奥替拉西,乳清酸钾,阻止5-Fu在胃肠道组织的磷酸化,减少呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。,S-1作用机制,FT-207,5-Fu,P-450(肝内),FdUMP(氟尿嘧啶脱氧核苷酸),肝内,FBAL,(F-alanine,丙氨酸),DPD,CDHP,胃肠毒性,OXO,奥替拉西,吉美嘧啶,二氢嘧啶脱氢酶,二氢嘧啶脱氢酶( DPD )主要催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶从而降解5-Fu。二氢嘧啶脱氢酶主要
17、催化5-FU分解代谢过程中初始的限速反应,发展历史,5-Fu,FT-207,UFT,S-1,FT-207:Uracil=1:4,FT-207:CDHP:OXO,1:0、4:1,(1957),(1967),(1979),(1996),S-1用法,体表面积1、25 m2,40 mg/次。体表面积1、25-1、50 m2, 50 mg/次。体表面积1、50 m2, 60 mg/次。最大剂量:75 mg/次,(常用80 -150 mg/d,Bid),卡培他滨(Capeitabine,CAPE),商品名:希罗达(Xeloda) 开发希罗达(Xeloda)的目的是为了设计一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子
18、,导致肿瘤细胞中的5-Fu浓度高于正常组织,幸免5-Fu广泛分布于全身,在保持高水平抗肿瘤活性的同时使全身性毒性反应减少。 希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液(100倍以上)和肌肉(2倍)水平,对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu,与多种抗肿瘤药物有协同作用。,三级酶链反应,小肠,CE(carboxylesterase,羧酸酯酶),5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(5-DFCR),肝脏、肿瘤,CyD(cytidine deaminase,胞苷脱氨酶),5-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(5-DFUR)(Doxifluridine,Furtulon,氟铁龙),肿瘤,TP(thymidine p
19、hosphorylase,胸腺嘧啶磷酸化酶),5-氟尿嘧啶(5- fluorouracil,5-Fu),卡培他滨(Capecitabine,CAPE),胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)及羧酸酯酶CE),胸腺嘧啶磷酸化酶( thymidine phosphorylase TP ) 在结构和功能上与肿瘤相关血管生成因子和血小板衍生内皮细胞生长因子相同。TP在大多数实体肿瘤中具有高度活性并与恶性肿瘤的快速生长和浸润能力相关。TP能防止肿瘤细胞凋亡,TP是许多恶性实体肿瘤存活的预后因素。羧酸酯酶(carboxylesterase,CE) 主要存在于肝内且在正常肝脏组织和肝脏肿瘤组织间其活性水平几乎没有差异。,
20、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)及胞苷脱氨酶(CyD),二氢嘧啶脱氢酶( dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD ) DPD的功能是降解5-Fu,TP/DPD的比值与肿瘤细胞对希罗达的敏感性正相关。乳腺、胃、结直肠、颈部、子宫、肾、甲状腺及卵巢癌患者肿瘤组织中TP活性显著高于同一患者的正常组织。胞苷脱氨酶(cytidine deaminase,CyD) 在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近的正常组织。,希罗达毒副反应,腹泻分度: 1度腹泻:每天4次以下; 2度腹泻:每天4到6次或夜间排便; 3度腹泻:每天7到9次或排便失禁及吸收障碍; 4度腹泻:每天10次或全程血性腹泻或
21、需要胃肠 外营养支持。 50%患者有腹泻,发生2、3或4度腹泻应停用本品,直到腹泻停止或腹泻次数减少到1度时再恢复使用;3度或4度腹泻后再使用本品时应减少用量。,希罗达毒副反应,手足综合征: (手掌-足底感受迟钝或化疗引起肢端红斑)是一种皮肤毒性(中位出现时间为79天,范围从11到360天),严重程度为1到3度。 几乎近一半使用希罗达的病人发生手足综合症,多为1-2度、3度综合症不多见。,手足综合征,手足综合征分度:1度:手和/或足的麻木、感受迟钝/感受异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适;2度:手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适;3度:手和/或足湿性
22、脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。,手足综合征度:,手足综合征度:,对毒性进行剂量调整-加拿大标准,抗肿瘤药物的作用靶点,阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖苷,Ara-C),作用机制:本品为DNA多聚酶抑制剂,是脱氧胞嘧啶核苷的类似物, Ara-C在DNA的合成中有许多效应, Ara-C在体内经磷酸化作用形成3磷酸阿糖胞苷竞争性抑制DNA多聚酶a,与正常底物dCTP的作用相反。 Ara-C整合进入DNA,这种竞争性抑制终止链的延长。为S期细胞周期特异性药物。 3磷酸阿糖胞苷是病毒RNA指导的DNA多聚酶的较强抑制剂,具有抗病毒作用。 三氮唑核苷,阿糖胞苷,临床应用:急
23、性髓细胞性白血病;非霍奇金淋巴瘤;急性淋巴母细胞性白血病;慢性髓细胞性白血病。 治疗急性髓细胞性白血病首选药物(常与蒽环类联合作为标准诱导方案;常用于缓解后巩固和维持治疗)。不良反应:骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损及胆汁淤积、小脑和大脑功能不全(大剂量:2-3g/m2)。,吉西他滨:健择、泽菲(GEM),本品为胞啶类似物 习惯症:晚期胰腺癌、非小细胞肺癌和膀胱癌。 作用特点:吉西他滨保留了阿糖胞苷的许多特点,在体内代谢转化为吉西他滨三磷酸盐对DNA合成的强烈抑制作用是其主要作用机制。但其杀伤效应不局限于细胞周期的S期,吉西他滨还具有还原酶抑制剂的作用。吉西他滨三磷酸盐对DNA修复机
24、制的作用估计使其他化疗药物的细胞毒性增加、尤其是铂类化合物。,吉西他滨,用 法:静脉滴注,时间30-60min,超过60min会导致不良反应加重。不良反应:骨髓毒性为其限制性毒性-血小板减少伴相应的粒细胞减少为特点;45%为感冒样症状;42%有衰弱的发生;41%出现肝功能的一过性升高。罕见出现血栓性微血管病变如溶血性尿毒症综合症或血栓性血小板减少性紫癜;亦可产生严重的肺部毒性如:急性呼吸窘迫综合症、毛细血管渗漏综合症和间质性肺炎。,吉西他滨,多项研究表明:随着剂量的提升其疗效并无提高,这种剂量应答性的缺乏估计是由细胞产生活性代谢产物的能力受限而引起。吉西他滨通过脱氧胞苷激酶的活化作用产生吉西他
25、滨三磷酸盐,在输注速率约为10mg/m2、min时达到饱和。固定剂量率输注(10mg/m2、min)导致外周血单核细胞中吉西他滨三磷酸比固定剂量30min输注高2倍,胰腺癌其1年生存率由9%升高至28%。,氟达拉滨,本品为腺苷类似物作用机制:其活性代谢产物三磷酸氟达拉滨作为错误的核苷酸掺入DNA;抑制DNA多聚酶,DNA引物酶和DNA连接酶的作用;DNA链的断裂。其在低生长疾病如慢性淋巴瘤和惰性淋巴瘤中也具有细胞毒性,估计的机制是氟达拉滨在DNA配对的过程中掺入DNA能够引起细胞凋亡。习惯症:慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、巨球蛋白血症和非何杰金淋巴瘤等低度恶性淋巴组织增生性恶性肿瘤。,感谢您的聆听！,
