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1、白血病的分类和诊疗,概述 Introduction,白血病是一类起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病其克隆中白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。特征：骨髓中异常的原始细胞大量增生，阻碍正常血细胞的生成，导致贫血和血小板减少，在形态学上有多种变异，每种亚型均有独特的临床和实验室特征。,分类 Classification,急性和慢性白血病是由发病的时间来决定吗？,急性白血病：细胞生长快速通常还伴有分化障碍。其中的恶性肿瘤细胞往往是非常原始的细胞。慢性白血病：增殖池中的细胞能够成熟和分化，但是有凋亡障碍。其中的恶性肿瘤细胞往往是比较成熟。,起病时间的早晚不能决定白血病的性质，某
2、些急性白血病起病隐匿，例如淋巴细胞性白血病。,发病情况 Epidemiology,性别及年龄 - 男性发病率略高于女性（1.81：1） - 成人急性白血病以AML多见（80%） - 儿童中以ALL较多见（80%85%） - CML随着年龄的增长而发病率逐渐升高 - CLL发病在50岁后才明显增多区域及人种 - 我国发病率与亚洲国家相近，低于欧美国家 - 我国慢淋少见，而欧美常见（占白血病25%）,骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤最后可能会进展至白血病。,其它因素,病因和发病机制 Etiology & Pathogenesis,病毒感染电离辐射化学物质遗传因素其他血液病,LOGO,染色体
3、畸变机体免疫功能缺陷,恶性细胞增殖,白血病,急性白血病,定义 Definition,急性白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞(Blast)大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，使正常造血抑制。主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血、继发感染和多种脏器受压迫或功能异常等。,LOGO,正常骨髓中含有各系的原始细胞，它们是造血的祖细胞(progenitor)或前体细胞(precursor),各系的子细胞或成熟均来源这些细胞。白细胞的原始细胞 (Blast)在概念上不同于正常的原始细胞实质上应该称之为白血病细胞(Leukemic cell)。无论形态上还是在功能上均不同于
4、正常原始细胞。他们均有肿瘤细胞的一般特性；转移性和无限制生长性。,急性白血病的FAB分类,M5,M6,急性非淋巴细胞白血病,急性淋巴细胞白血病,L1,M3,M4,L2,Sub 01,M1,M2,L3,M7,M0,免疫学标志,髓细胞早期分化抗原：CD34、CD33、CD13、HLA-DR髓细胞晚期分化抗原：CD15、CD14、CD11b、CD11cT细胞标志：CyCD3、CD7、CD2及CD5、CD3非T细胞标志： CyCD22、CD19、CD10、CD20、CD24,白血病的MIC分型,M:形态学(morphology) I: 免疫学(immunolgy)C: 细胞遗传学(cytogeneti
5、cs)M: 分子生物学（molecular biology） 做到MIC或MICM分型已经是现代白血病诊断和治疗的基本要求。,M0（微分化型）Undifferentiated Leukemia,骨髓象：原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞3%；在电镜下MPO+。,M0（微分化型）Undifferentiated Leukemia,免疫表型：可表达髓系分化抗原CD13、CD33、CD11b的一种；淋巴系抗原通常为（-），但有时表达无系列特异性未成熟标志CD34、TdT、HLA-DR遗传学：常见5q-， 7
6、q-注意：该亚型仅凭形态学诊断误诊率较高,M1（未分化型）Acute myeloblastic Leukemia with immature cells,未分化原粒（型+型）占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞为MPO+免疫表型： CD13+、CD33+染色体核型： +8，-5，-7,M2（部分分化型）Acute myeloblastic Leukemia with some mature cells,原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%89%，单核细胞20%，其他粒细胞10%。M2a型即M2型M2b型:特点为骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，但以异常的嗜中性中幼粒细胞为主，其核常有核仁，有明
7、显的核浆发育不平衡，此类细胞30%。染色体核型：t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO,M2a(部分分化型),M2b(中幼粒细胞白血病),M3（急性早幼粒细胞白血病）Acute promyelocytic Leukemia,骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中30%。- M3a:粗颗粒- M3v:变异型，细颗粒免疫表型： CD13+、CD33+、HLA-DR-染色体核型：t(15;17)t(11;17) t(5;17)分子标记：PML/RARa,M3(早幼粒细胞白血病),M4(急性粒-单核细胞白血病）Acute myelomonocytic Leukemia,骨髓
8、中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%80%，各阶段单核细胞20%。M4a:原始和早幼粒细胞为主，原幼单 20%M4b:原幼单细胞为主， :原始和早幼粒细胞20%M4c:原始细胞既有髓系，又有单核系特征M4EO:粗大而圆的嗜酸颗粒及染色较深的嗜碱的细胞，占530%NEC。染色体核型：inv/del(16)(q22) CBFB-MYH11,M4a(原粒和早幼粒细胞为主型),M4b(原幼单核细胞为主型),M4c(原粒、单核细胞难分型),M4EO(伴嗜酸粒细胞增多型),M5(急性单核细胞白血病）Acute Monocytic Leukemia,骨髓中非红系细胞中原单、幼单及单核细胞
9、80%。M5a:原始单核细胞80%M5b:原始单核细胞80%免疫表型： CD13+、CD33+、HLA-DR + 、CD14 +染色体核型：11q23/MLL,M5a(急性单核细胞白血病),M5b(急性单核细胞白血病),骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原粒（或原始单+幼稚单核细胞） 30%。免疫表型： glycophorin+,M6(急性红白血病）Acute Erythroleukemia,M7(急性巨核细胞白血病）Acute Megakaryoblastic Leukemia,骨髓中原始巨核细胞30%，电镜下PPO +免疫表型： CD41a + CD42 + CD61 +,ALL-L1,原
10、始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主,原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主,ALL-L2,原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小均一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深,LOGO,ALL-L3,临床表现,起病急缓不一四大主要表现：贫血（Anemia）正细胞正色素性发热（Fever）口腔炎、牙龈炎、咽峡炎常见，G-最常见出血（Hemorrhage）为死亡的主要原因之一，以皮肤粘膜为主器官和组织浸润（Infiltration）中枢神经系统白血病以ALL最常见,实验室检查 Laboratory Features,血象骨髓象细胞化学免疫学检查染色体和基因改变CNSL的实验室检查,血常规检查在
11、白血病诊断中的作用典型血象显示贫血、血小板及白细胞质与量的改变在周围血中出现急性白血病细胞是诊断急性白血病的重要依据,血常规能诊断白血病吗？,血 象 Peripheral Blood,血 象 Peripheral Blood,WBC：数量可增多、减少和正常，疾病晚期多增高高白细胞性白血病非白血性白血病：外周血白细胞不增高，没有原幼细胞RBC：不同程度的正常细胞性贫血，少数可以红细胞大小不等，可找到幼红细胞BPC：约50%的患者血小板低于60*109/L，晚期血小板往往极度减少,增生度 - 多数病例骨髓象有核细胞显著增多 - 低增生性急性白血病：10%AML形态学： - 胞体较大、核浆比例增加、
12、核的形态异常（如切迹，凹陷、分叶等）、染色质粗糙、排列紊乱、核仁明显等。 - Auer小体较常见于急粒白血病细胞浆中，M4和M5细胞浆中有时亦可见到，但不见于ALL诊断标准： - 白血病性原始细胞占非红系细胞的30%以上,骨髓象 Morphology of Bone Marrow,常见白血病的细胞化学反应Histochemical staining,免疫学检查 Immunology,区别急淋与急非淋白血病区别T细胞和B细胞急淋白血病急淋白血病的亚型确诊双表型或杂合型白血病,免疫学检查在白血病诊断和治疗中的作用,常见染色体和基因特异改变Cytogenetics & Molecular Marks
13、,脑脊液压力增高20cmH2O白细胞数0.01 109/L蛋白质450mg/L糖定量减少涂片中可找到白血病细胞（金标准）,CNS-L的实验室检查,诊 断,症状和体症,BRT,骨髓检查,增生活跃,增生低下,BM Biopsy,幼红细胞%ANC, 50%, 50%,Blast%ANC,Blast%NEC,30%,30%,30%,30%,AML,MDS,M6,%NEC,M1 M2 M4 M5,骨髓增生异常综合征某些感染引起的白细胞异常巨幼细胞贫血再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜,鉴 别 诊 断,MDS RAEB、RAEB-T,共同点：外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常鉴别点：两
14、系以上病态造血骨髓中原始细胞不到30%,某些感染引起的白细胞异常,类白血病反应- 共同点：白细胞增高，可有幼稚细胞鉴别点：原发病：重症感染的表现白细胞一般低于50109/L，幼稚细胞为中晚幼粒传染系单核细胞增多症（EB病毒感染）血中有异淋，但形态与原始细胞不同血清中嗜异性抗体效价逐步上升病程短，可自愈,巨幼细胞贫血,共同点：BM中幼红细胞增多特点：巨幼样变（幼核浆老）鉴别点：骨髓中原始细胞不增多幼红细胞PAS反应常为阴性,AA & ITP,共同点：血象与白细胞不增多性白血病和非白血性白血病可能混淆鉴别点：再障有造血系统萎缩现象，骨髓象检查有明确诊断,治 疗,急性白血病的治疗已有显著进展：- 成
15、人AML和ALL完全缓解率分别达60%-85%和72%-77%；5年无病生存率分别达30 %-45%和50%原因支持治疗的完善感染的防治，血制品的使用发病机制的逐渐明确联合化疗、髓外白血病的预防及治疗、残余病灶的检测和治疗、新药的开发与应用、抗耐药治疗等新的治疗措施的应用HSCT、免疫治疗、靶向治疗等,慢性粒细胞血病,临床表现,各年龄均可发病，以中年最多见男性略多于女性起病缓慢，早期常无自觉症状症状代谢亢进：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻左上腹坠胀,器官浸润脾大常最为突出。治疗后病情缓解时，脾往往缩小，但病变发展会再度增大。约半数患者有肝肿大部分患者有胸骨中下段压痛和骨骼疼痛当白细胞显著增高
16、时可以眼底静脉充血及出血,病程演变,慢性期： 可持续1-4年加速期：加速期可维持几个月到数年急性变期：为慢性白血病的终末期，预后极差，往往在数月内死亡,加速期,临床表现：发热、虚弱、体重下降、脾迅速肿大、胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。对原来有效药物变为无效实验室检查血或骨髓原始细胞10%外周血嗜碱性粒细胞20%不明原因的血小板进行性减少或增高除Ph染色体外又出现其他染色体异常,急性变期（原始细胞危象）,临床表现：与急性白血病相似实验室检查血或骨髓原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单20%，一般为30-80%外周血中原粒+早幼粒细胞30%骨髓中原粒+早幼粒细胞50%出现髓外原始细胞浸润多数病例
17、的急性变向急粒变发展，20%-30%为急淋变，偶有单核细胞、巨核细胞及红细胞等类型的急性变,实验室检查Laboratory Features,血象骨髓象细胞化学免疫学检查染色体和基因改变CNSL的实验室检查,血 象 Peripheral Blood,WBC数量: 明显增高，常超过20109/L，疾病早期多在50109/L以下，晚期明显升高分类:粒细胞增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核细胞居多，原始细胞一般为1%-3%，不超过10%；嗜酸嗜碱性粒细胞增多。疾病早期血小板多在正常水平，部分患者增多。晚期血小板渐减少，并可出现贫血。,增生度: 明显至极度活跃分类：以粒细胞为主，粒红比例
18、可增至10-50：1 - 中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原粒细胞不超 过10% - 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 - 红系细胞相对减少 - 巨核细胞正常或增多，晚期减少组化：NAP活性减低或呈阴性反应，治疗有效时NAP活性可恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可稍升高,骨髓象 Morphology of Bone Marrow,CML慢性期，出现大量未成熟的粒细胞,CML特征性标志是出现Ph染色体；占90%以上 - t(9,22)(q34,q11),形成BCR/ABL融合基因。其编码的蛋白为P210。 - P210具有较强的酪氨酸活性，导致粒细胞转化和增殖。 - Ph染色体可见于粒、红、
19、单核及巨核细胞中。 慢粒白血病急变过程 中可有其它异常。如（+8）、额外的Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色体等。,细胞遗传学改变,诊 断,根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可诊断对于临床上符合CML而Ph染色体阴性者，应进一步作bcr/abl融合基因检测。Ph染色体虽作为慢粒的标志染色体，但在2%急粒、5%儿童急淋及20%成人急淋中也可出现。,鉴 别 诊 断,其它原因引起的脾大,类白血病反应,骨髓纤维化,均无Ph染色体或BCR/ABL融合基因,治 疗,化疗：虽或使大多数患者血象得到控制，但患者的中位生存期（约40个月）并未改善。根治措施Allo-HSCT生物治疗：干扰素靶向治疗：Gleevec,治疗原则,干扰素治疗,首选造血干细胞移植,格列卫治疗,化疗控制症状,Thank You !,
