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1、耳聋基因检测与耳聋一级预防final,数据来自：第二次（2006年）全国残疾人抽样调查,中国耳聋人群庞大,耳聋基础,先天性听力障碍发病率： 1-3 全国每年新增耳聋患儿： 2-6万,先天性听力障碍发病率高,每10000新生儿中先天性出生缺陷的发生率,耳聋基础,导致严重后果：语言障碍（十聋九哑）目前无有效治疗方法，主要依赖助听器与人工耳蜗植入等辅助手段影响终生：家庭社会负担沉重每个听障患儿增加社会成本约20-50万元,先天性听力障碍危害性高,耳聋基础,效果依赖早期发现、早期诊治和防控,助听器验配,人工耳蜗植入,先天性听力障碍高度可干预性,言语康复训练,耳聋基础,先天性耳聋防治思路,东部地区,中部
2、地区,西部地区,UNHS及干预网络的建立与实施,聋病基因孕前产前筛查降低出生率,高危因素筛查及干预模式的建立与实施,关口前移,重心下移,重心下移,偏远地区,重心下移,儿童保健网络筛查及干预,耳聋基础,耳聋的病因复杂：遗传性病因占主要部分,明确的遗传因素为耳聋的预防创造条件,耳聋基础,非综合征性耳聋基因60个显性 30个隐性 50个线粒体 2个X-连锁 4个综合征性耳聋基因40个,遗传性耳聋具高度遗传异质性,Hereditary hearing loss Homepage,耳聋基础,常见耳聋基因少，占遗传因素多,Journal of translational medicine:GJB2 mut
3、ation spectrum in 2063 Chinese patients with non-syndromic hearing impairment,American journal of medical genetics:Molecular etiology of hearing impairment associated with non-syndromic enlarged vestibular aqueduct in East China., American journal of human genetics :Maternally inherited aminoglycosi
4、de-induced and nonsyndromic deafness is associated with the novel C1494T mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family.,针对常见耳聋基因的一级预防具有高度可行性,常见耳聋基因占遗传性耳聋50%以上，药物性耳聋40%以上GJB2 （40%-50%）SLC26A4 （15%-20%）线粒体基因 （40%以上药物性耳聋）,常见耳聋基因检测,基因检测与婚育指导,产前诊断,常见耳聋基因筛查,常见耳聋基因检测,聋病基因筛查在北京、上海等重点
5、城市已得到初步开展，筛查技术成熟GJB2SLC26A4线粒体DNA突变热点,常见耳聋基因筛查,常见聋病基因筛查使先天性听力障碍的预防成为可能,常见耳聋基因检测,耳聋基因筛查与预防模式,高危筛查模式目标：高危人群（耳聋人群及其亲属等）筛查手段：全序列测定为主（GJB2、SLC26A4和MT-RNR1）筛查时间：孕前、婚前、恋前普遍筛查模式目标：正常听力人群筛查手段：快速筛查为主，序列测定为辅(GJB2、SLC26A4和MT-RNR1三大基因的热点突变)筛查时间：孕前或孕早期,常见耳聋基因检测,耳聋基因高危筛查,试点及合作单位：上海市长宁区残联会员,常见耳聋基因检测,GJB2双等位基因突变（29.
6、5%）,SLC26A4双等位基因突变（14.1%）,线粒体基因突变（6.0%）,原因不明：（50.3%),常见耳聋基因突变检出比例：49.7%,耳聋基因高危筛查,N200例,常见耳聋基因检测,耳聋基因高危筛查,优缺点分析,常见耳聋基因检测,耳聋基因普遍筛查,育龄或孕早期女性,隐性基因突变携带者,配偶基因芯片筛查,耳聋基因芯片筛查,夫妇双方均为同证基因突变携带者,线粒体A1555G突变,产前基因诊断,遗传咨询,药物性耳聋遗传咨询,常见耳聋基因检测,有效检测样本（怀孕早期孕妇）：3056例孕妇中携带耳聋基因突变160例，占总样本的5.23%。携带者自身均听力正常，157例无家族史，3例MT突变孕妇
7、家族多人有药物性聋病史。MT突变7例，对母系成员进行氨基糖苷类抗生素药物预警，以避免药物性耳聋全序列检测非MT突变的阳性孕妇配偶124例，13家庭具隐性遗传性耳聋生育风险， 5例进行了产前诊断，1例胎儿为p.V37I/c.235delC复合杂合，其余为突变携带或野生型。,耳聋基因普遍筛查,常见耳聋基因检测,耳聋基因普遍筛查,优缺点分析,常见耳聋基因检测,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,产前基因诊断可有效预防隐性遗传性耳聋的再生育风险,耳聋遗传咨询,父母耳聋，孩子个个耳聋,同证婚配：后代100%会耳聋,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,聋人婚前进行耳聋基因检查，可避免同证婚配的出现,耳聋遗传咨询,AA;b
8、b aa;BB,?,携带不同隐性耳聋基因突变的聋人夫妇可生育正常听力的孩子,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,耳聋遗传咨询,Bb,耳聋基因诊断可为遗传性耳聋高危人群提供生育风险评估及预防,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,耳聋遗传咨询,C,?,携带线粒体耳聋基因突变的人群通过指导可避免药物性耳聋的发生,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,耳聋遗传咨询,耳聋基因遗传咨询与诊断,了解病因，帮助确诊 预防下一代聋病的发生 预防亲属或下一代药物性耳聋的可能,耳聋遗传咨询,罕见已知耳聋基因检测,非常见耳聋基因致病患者的分子病因 罕见已知耳聋基因致病？ 罕见已知耳聋基因众多，如何检测？,罕见耳聋基因检测,本研究所检测的79个
9、耳聋基因,常见的耳聋致病基因：Sanger测序,罕见耳聋基因检测：定向捕获二代测序可行性分析：OtoSCOPE芯片（54个已知耳聋基因，2010年，University of Iowa）79个已知耳聋基因的二代测序（本研究）,2010年二代测序首次应用于已知耳聋基因检测,适宜的检测技术,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,总样本量：183例,经济高效的检测方案,检测方案（二步法）第一步：常见耳聋基因Sanger测序（所有样本）第二步：79个耳聋基因二代测序（排除常见耳聋基因致病样本）,二步法优点：节约二代测序样本数量,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,79个已知耳聋基因病因构成图,常
10、见耳聋基因突变：35.5%GJB2: 19.7%SLC26A4：12.0%MT-RNR1: 3.8%罕见耳聋基因突变：15.8%,罕见已知耳聋基因病因构成：15.8%,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,罕见耳聋基因的异质性强,罕见基因突变分布图,致病突变广泛分布于15个基因中,新发突变占绝大多数,致病突变是否报道分布图,Orphanet Journal of Rare Diseases2013,8:85,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,新耳聋基因克隆与发现,所有已知耳聋基因检测后都为阴性 新耳聋基因致病？已知耳聋基因非编码区致病？已知耳聋基因大片段缺失？,新耳聋基因克隆,遗传性耳
11、聋家系连锁分析,遗传标记,基因型分离,表型分离,基因型-表型共分离,耳聋基因的定位克隆,新耳聋基因克隆,外显子捕获/二代测序,二代测序,耳聋基因定向外显子捕获/测序平台排除已知耳聋基因增加克隆新耳聋基因的把握,新耳聋基因克隆,Genome-Wide Linkage Analysis,Performed in 9 affected and 9 unaffected (35 yrs),新耳聋基因克隆,候选区域,新耳聋基因克隆,Genome-Wide Linkage Analysis,9 affected and 8 unaffected Illumina OmniZhongHua BeadChip
12、 (900,015 SNPs) Chr16p13 kgp1005458-kgp2546988 (2.1 Mb) Maxium LOD = 3.8 Overlapped with DFNB86 interval,新耳聋基因克隆,Whole Exome Sequencing,3 affected and 2 unaffected,新耳聋基因克隆,Whole Exome Sequencing,Candidate variants: non-synonymous variants (missense, nonsense, splicing site, indels, etc) with allele
13、frequencies 0.001,II-3,III-9,III-7,III-5,III-11,II-3, III-7, III-9: Affected III-5, III-11: Unaffected,新耳聋基因克隆,Whole Exome Sequencing,Confirmed by Sanger sequencing in all family members,新耳聋基因克隆,Genome-Wide Linkage Analysis,9 affected and 8 unaffected Illumina OmniZhongHua BeadChip (900,015 SNPs) Ch
14、r16p13 kgp1005458-kgp2546988 (2.1 Mb, 124 genes) Maxium LOD = 3.8 Overlapped with DFNB86 interval,新耳聋基因克隆,The p.Ser178Leu Variant of TBC1D24,Highly conservative Not seen in 1000 normal hearing controls,新耳聋基因克隆,Hum Mutat，2014, 35(7):814-818,TBC1D24,新耳聋基因克隆,耳聋基因检测技术：一代测序,DNA抽提 PCR扩增 扩增片段测序 突变检测优点：可覆盖目
15、标基因全部编码序列，适合特定目标诊断,总结-检测技术,高通量定点突变检测技术,耳聋基因突变芯片检测法飞行时间质谱法SNAPshot/HRM等优点：通量高，操作简便，适合大规模人群筛查,总结-检测技术,9. 成你做了什么，而要问你为别人做了什么。9. 行动不一定带来快乐，而无行动则决无快乐。13. 行动是治愈恐惧的良药，而犹豫、拖延将不断滋养恐惧。12. 疑惑足以败事。一个人往往因为遇事畏缩的原故，失去了成功的机会。最好的好人，都是犯过错误的过来人;一个人往往因为有一点小小的缺点，更显出它的可爱。15. 成功需要改变，用新的方法改变过去的结果。9. 忽视当前一刹那的人，等于虚掷了他所有的一切。-
16、富兰克林(美国)14. 使用双手的是劳工，使用双手和头脑的舵手，使用双手头脑与心灵的是艺术家，只有合作双手头脑心灵再加上双脚的才是推销员。“人”的结构就是相互支撑，“众”人的事业需要每个人的参与。19. 如果你能每天呐喊二十一遍我用不着为这一点小事而烦恼，你会发现，你心里有一种不可思议的力量，试试看，很管用的。7. 当一个小小的心念变成成为行为时，便能成了习惯;从而形成性格，而性格就决定你一生的成败。13. 不要在已成的事业中逗留着!-巴斯德(法国)15. 人只能按照自己的条件去寻找终生伴侣。15. 人只能按照自己的条件去寻找终生伴侣。7. 品味生活，完善人性。存在就是机会，思考才能提高。人需
17、要不断打碎自己，更应该重新组装自己。7. 命运总是不如人愿。但往往是在无数的痛苦中，在重重的矛盾和艰辛中，才是人成熟起来12. 书本也是好老师，活用才能成功。10. 成功的法则极为简单，但简单并不代表容易。20. 人生最痛苦的事情是，人死了，钱没花完。12. 成功的秘诀是努力，所以的第一名都是练出来的。HARDWORK!7. 很多事先天注定，那是“命”;但你可以可以决定怎么面对，那是“运”!4. 信念的力量在于即使身处逆境，亦能帮助你鼓起前进的船帆;信念的魅力在于即使遇到险运，亦能召唤你鼓起生活的勇气;信念的伟大在于即使遭遇不幸，亦能促使你保持崇高的心灵。1. 人格的完善是本，财富的确立是末。15、夫妇一条心，泥土变黄金。9. 品格如同树木，名誉如同树阴，有什么时候样的树就在什么样的树阴。9、两粒种一子，一片森林。15、夫妇一条心，泥土变黄金。17. 我相信我没偷过半小时的懒。28、环境不会改变，解决之道在于改变自己。9. 根本不必回头去看咒骂你的人是谁?如果有一条疯狗咬你一口，难道你也要趴下去反咬他一口吗?,
