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1、内分泌性高血压的诊断和治疗,华西医院内分泌代谢科任 艳,概 述,高血压是目前世界上最常见的心血管疾病我国在1991年高血压的患病率11.262007年我国糖尿病与代谢综合征调查发现我国高血压发病率10%左右其中一部分为继发性高血压原醛在高血压人群中的患病率10%,高血压,内分泌系统疾病所致高血压,甲亢,柯兴综合征,嗜铬细胞瘤,醛固酮,Liddle综合征,收缩压升高脉压差增大,钾向细胞内转移,血钾低钾周瘫,血压轻中度舒张压,皮质醇、皮质酮,异位ACTH、肾上腺皮质癌,发作性血压升高200/120mmHg,儿茶酚胺促进钾进细胞肾素、醛固酮分泌,原醛,继醛,肾素瘤,假性醛固酮增多,血钾,高血压、低血
2、钾,原发性高血压,利尿剂,低血钾,病史,停利尿剂,血钾恢复,继发性高血压,肾性,血管性,内分泌性,病史,肾活检,肾动脉狭窄,多发性大动脉炎,四肢动脉血压血管杂音血管造影,血钾低,原发性醛固酮增多症,肾上腺皮质球状带的肿瘤或增生引起醛固酮分泌增加，导致水钠潴留，血容量增加，电解质紊乱的一类疾病。本病以高血压和低钾血症为主要表现，好发于30-50岁，女性多于男性。,醛固酮瘤：最多见，占70-80%，多为单侧。特发性醛固酮增多症（简称特醛症），约占10-20%，为双侧肾上腺球状带增生，有时伴有结节。糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA）又称ACTH依赖性醛固酮增多症。此症给予小剂量（0.5-2.0
3、mg）地塞米松，1-2周后可改善症状。,病 因,原发性肾上腺皮质增生(PAH)：约占1%，病理形态上与特醛症相似，可为双侧或单侧增生，生化特征与醛固酮瘤相似。醛固酮癌：少见，1%。家族性醛固酮增多症（FH），此症分两型，即FH-1和FH-2。FH-1即为GRA，FH-2为常染色体显性遗传，其醛固酮高分泌既可由肾上腺皮质增生引起，也可由醛固酮瘤引起，该型不能被地塞米松抑制。异位醛固酮分泌腺瘤和癌：少见，可发生于肾内的肾上腺残余组织肿瘤或卵巢肿瘤。,特 点,轻中度血压升高，一般降压药效差低血钾、高尿钾尿pH偏碱性，碱血症低肾素、高醛固酮血症,高血压：早期可仅有高血压，无低血钾（只有50%的腺瘤和1
4、7%的增生病人血钾3.5mmol/L）血压中度升高舒张压升高较明显降压药物治疗效果较差低钾所致神经肌肉功能障碍周期性肌肉软弱与麻痹。诱发因素：。严重的病人有间歇性手足搐搦症：碱中毒、低钙失钾性肾病：多饮、多尿、夜尿尿路感染,临床表现,心脏表现：心电图呈低血钾图形： Q-T 间期延长， T 波增宽，降低或倒置， U 波明显， T 、 U 波相连成驼峰状。心律失常：较常见者为期前收缩或阵发性室上性心动过速，最严重时可发生心室颤动。其他表现：儿童患者有生长发育障碍，与长期缺钾等代谢紊乱有关。胰岛素的释放减少、作用减弱，可出现糖耐量减低及继发性糖尿病。,临床表现,诊断关键：根据临床表现和实验室检查提供
5、的线索，考虑到本病的可能性，然后作进一步的检查加以肯定和排除。诊断分两步，首先明确是否存在原醛症，然后确定其病因类型。,诊 断 思 路,高血压病人有以下情况，需考虑原醛症的可能用一般降压药效果不明显；伴多饮多尿；用双氢克尿塞类药治疗后出现严重软弱，肌力减退；心电图提示低血钾；测电解质示血钾低。,诊断线索,Screening of PA,combination of PAC/PRA ratio more than 30 and PAC more than 20 ng/dL had a sensitivity of 90% and specificity of 91% for primary al
6、dosteronism.,Weinberger MH and Fineberg NS. Arch Intern Med 1993,153:21252129.,血尿生化检查：高血钠，一般在正常高限或略高于正常，140-147mmol/L；低血钾，一般在2-3mmol/L，严重者更低。碱血症：血pH和CO2-CP为正常高限或略高于正常；,实验室检查,尿钾高，在低血钾时每日尿钾仍在25mmol/L以上；尿钠排出量较摄入量为少或接近平衡。尿液检查：尿pH为中性或偏碱性；尿蛋白质可有少许；尿比重较固定而减低在1.010-1.018之间。,原发性醛固酮增多症,醛固酮立卧位试验血18-OH 皮质酮,18-O
7、H 皮质酮,醛固酮肿瘤原发性肾上腺增生,影像学检查（CT等）,发现肿瘤（醛固酮瘤、肾上腺皮质癌）,手术切除肿瘤,未发现肿瘤（原发性肾上腺增生？）,立位醛固酮,不升高,升高,不升高,明显升高,糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症,地塞米松,特发性醛固酮增多症,地塞米松抑制试验,被抑制,药物治疗,不升高,4：肾素血管紧张素II、醛固酮测定： 本症患者血肾素血管紧张素II基础值降低，有时在可测范围之下（正常参考值肾素为0.550.09pg/ml.h，血管紧张素II为26.01.9pg/ml）。5：尿17-OHCS17-KS：一般正常。,6、功能试验： 口服钠负荷试验、盐水输注试验、氟氢可的松抑制试验或卡托
8、普利试验,6：螺内酯（安体舒通）试验 ： 螺内酯可拮抗醛固酮对肾小管的作用，每日320-400mg（微粒型），分3-4次口服，历时1-2周，可使本症患者的电解质紊乱得到纠正，血压有不同程度的下降。,7：体位试验： 立位及低钠（利尿剂）可刺激正常人肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血浆肾素活性AT-2和醛固酮浓度升高；原醛症病人血醛固酮水平升高，血浆肾素-血管紧张素系统受抑制，并且不受体位和低钠刺激。,8： 对伴有低血钾和碱性尿或血浆醛固酮/肾素活性比值升高的高血压患者要明确原醛症的诊断时，还必须确定其高的血浆醛固酮浓度不能正常受抑制，可通过高钠抑制试验（口服9-氟氢可的松试验和盐水滴注抑制试验）
9、及卡托普利（巯甲丙脯酸）抑制试验协助诊断，原醛症者醛固酮的分泌不受其抑制。,经以上检查，如能证实高血压患者具备低血钾伴不适当尿钾排泄增多，血浆肾素活性降低且不受兴奋，血、尿醛固酮水平增高且不被抑制，则原醛症诊断可以成立。,二）病因诊断 原醛症的诊断明确后，还应确定原醛症的病因类型。,Algorithm for diagnosis of PA,鉴 别 诊 断 一、原发性高血压 本病在因排钾利尿剂治疗或伴腹泻呕吐等情况时，也可出现低血钾，尤其是低肾素型患者应注意鉴别。但本病通常无血尿醛固酮升高，且普通降压药治疗有效等可与其鉴别。,二、继发性醛固酮增多症 （这一类疾病有一共同的特点为肾素-血管紧张素
10、系统活性增高，便可与原醛症鉴别）分泌肾素的肿瘤（肾小球旁或肾外肿瘤）恶性型高血压肾动脉狭窄一侧肾萎缩结缔组织病（如结节性多动脉炎）失盐性肾病肾小管酸中毒等,三、盐皮质激素过多综合征 此类患者呈高血压低血钾性碱中毒。肾素-血管紧张素系统受抑制，如真性盐皮质激素过多综合症（17-羟化酶缺陷11-羟化酶缺陷）假性盐皮质激素过多综合症（11-羟类固醇脱氢酶缺陷），但此类患者血尿醛固酮不高，反而降低，以此可以与原醛症鉴别。,四、Liddle综合征 此征为一常染色体显性遗传性疾病，患者呈高血压低血钾和碱血症，肾素-血管紧张素受抑制，但该症血尿醛固酮不高，反而降低，且用螺内酯（安体舒通）治疗无效便可与原醛症
11、鉴别。五、皮质醇增多症 此症虽伴有高血压和低血钾，但其典型的症状体征，血尿皮质醇及其代谢产物增多，而醛固酮分泌无增高，不难鉴别。,原醛症确诊后，如选择手术治疗则需鉴别是单侧或双侧肾上腺病变，应由有经验的放射科医生行选择性肾上腺静脉取血标本(AVS)测定醛固酮水平，应避免肾上腺出血等并发症的发生。,指南推荐,1、应在JNC(Joint National Commission)2期（Bp160179/100109mmHg）、3期(血压180/110 mmHg)、药物抵抗性高血压、高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾、高血压伴有肾上腺意外瘤、有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压病人，
12、以及原醛症患者一级亲属的所有高血压病人中运用血浆醛固酮与肾素比值(plasma aldosterone-renin ratio, ARR) 进行筛查；2、选择口服钠负荷试验、盐水输注试验、氟氢可的松抑制试验或卡托普利试验作为确诊或排除原醛症的依据；,3、对所有诊断原醛症的病人均应做肾上腺CT扫描以鉴别其亚型分类及定位，并除外肾上腺皮质癌；认为MRI在原醛症亚型的诊断方面并不强于CT，且价格贵，分辨率差。4、对20岁以下确诊为原醛症、有原醛症或有早发卒中（40岁）家族史的患者则应做基因检测以确诊或排除GRA。,治 疗,如确诊为单侧醛固酮瘤或单侧肾上腺增生，则应行腹腔镜单侧肾上腺手术切除术；如病人
13、不能手术或为双侧肾上腺增生，则用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，螺内酯作为一线用药，而依普利酮作为选择用药。对GRA 病人，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素治疗以纠正高血压和低血钾。其他药物如CCB、ACEI、ARB仅有在少数原醛症病人中使用的报告，一般认为它们可降血压，但无明显拮抗高醛固酮的作用；醛固酮合成酶抑制剂在将来可能会被使用。,指南推荐：,继发性醛固酮增多,肾动脉狭窄：血管杂音、肾动脉造影失盐性肾病：肾功能损害重，多伴酸中毒肾素瘤：发病年龄青、高血压重、肾素活性明显升高、CT或者血管造影,肾小球球旁细胞瘤血压升高明显低钾性碱血症血浆肾素活性明显升高醛固酮水平升高影像学检查 手术治疗可痊愈,肾
14、素 瘤,假性醛固酮增多症常染色体显性遗传疾病编码远端肾小管的钠通道蛋白基因突变，钠重吸收增加。与原醛相比：尿pH正常 RAS系统受抑制 氨体舒通治疗无效 氨苯蝶啶治疗有效,Liddle 综合征,原发性醛固酮增多症、肾素瘤及Liddle综合征鉴别点,肾上腺皮质激素合成途径示意图,胆固醇,孕烯醇酮,孕 酮,11-去氧皮质酮,皮质酮,醛固酮,17-羟孕烯醇酮,17-羟孕酮,11-去氧皮质醇,皮质醇,去氢表雄酮,雄烯二酮,睾酮,雌二醇,17-羟化酶,11-羟化酶,皮质素,11-HSD,高血压、低血钾,醛固酮增多症,血、尿醛固酮,尿钾,血浆肾素活性,原发性醛固酮增多症？,醛固酮分泌不受抑制,功能试验,继
15、发性醛固酮增多症,原发性醛固酮增多症,Cushing 综合征,先天性肾上腺增生症：17-羟化酶缺乏症 11-羟化酶缺乏症,11-HSD,血管性 失盐性肾病 肾素瘤,Liddle 综合征,原发性高血压排钾使用利尿剂,嗜铬细胞瘤,pheochromocytoma,肾上腺髓质：位于肾上腺最宽阔部位的中央，约占整个腺体重量的1/10，细胞所含颗粒可被铬酸 染成棕色，故称嗜铬细胞。肾上腺髓质也含有一些交感神经节细胞。肾上腺髓质和交感神经系组织同源分泌邻苯二酚胺类激素。,嗜铬细胞瘤,起源于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节或其他部位的嗜铬组织的肿瘤。由于瘤组织可阵发性或持续性地分泌多量的去甲肾上腺素和肾
16、上腺素，以及微量的多巴胺，临床上常呈阵发性或持续性高血压、头痛、多汗、心悸及代谢紊乱症候群。,发病情况,嗜铬细胞瘤是极为罕见的继发性高血压，占高血压的0.05-0.1%。女性男性可发生于各种年龄，以青、中年多见。儿童高血压中，此病发病率相对较高。家族性嗜铬细胞瘤约占5%，为常染色体显性遗传。可表现为单独的嗜铬细胞瘤，也可同时伴有其他异常如多发性内分泌腺IIa和IIb，Reckling-hausn神经纤维瘤。,发病情况,嗜铬细胞瘤80-90%位于肾上腺髓质，发生于非肾上腺组织的约占5-15%，发生于胸部的占5%。髓外主要分布于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处主动脉旁的嗜铬体（
17、Zuckerkandl器）。更少见的部位有肾上极、肾门、肝门、肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛、近胰腺处、髂窝或近髂窝血管处、卵巢内、膀胱内、直肠后、脊柱旁、颈部（颈总动脉分叉处颈动脉体）或颅内（迷走神经分支处）。,病理解剖,嗜铬细胞瘤大多数为良性，约占90%，恶性占10%，多数是在尸检中发现的。成人中80%为单个单侧，单个肿瘤多发生于右侧。少数为异位嗜铬细胞瘤。家族性嗜铬细胞瘤常为双侧和多源性，家族性肾外嗜铬细胞瘤少见。儿童中双侧及肾上腺外嗜铬细胞瘤的发生率较成人多见。,病理生理,肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主。家族性者以分泌肾上腺素为主。肾上腺外的嗜铬细胞瘤，除主动
18、脉旁嗜铬体外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素。嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素，还可释放嗜铬粒蛋白至血中，血中可测得此物质的高浓度。,临床表现,表现与肿瘤分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素的量、比例和释放方式有关。症状常呈突发性，发作难以预料。常见有头痛、多汗、心悸（伴或不伴心动过速），尚有苍白、恶心、震颤、无力虚脱、焦虑、上腹痛、胸痛、呼吸困难、面红等。,临床表现,高血压：阵发性占45% 持续性占50% 血压正常占5%精神紧张、弯腰、排尿、手术后等可诱发，血压骤然升高，可达300/180mmHg，一般在200-240/140-150mmHg之间，伴有心悸、心动过速，剧烈头痛、头晕，震颤、苍白、多
19、汗、乏力、胸闷、气促、呼吸困难。还可有恶心、呕吐、上腹痛、视力模糊、精神紧张，严重者可并发肺水肿、心力衰竭、脑中风或休克而死亡。发作持续时间约为数分钟，多少于15分钟，长者可达16-24小时。持续性高血压表现与高血压病相似，不同之处有儿茶酚胺分泌过多的表现。,临床表现,代谢异常：儿茶酚胺使体内耗氧量增加，基础代谢率增加，达30-100%，但T4正常。发作时有发热，体温升高12。体重下降。可诱发冠状动脉粥样硬化。可伴有甲旁亢出现高血钙，常提示家族性嗜铬细胞瘤。低血压休克。腹部肿块。消化道症状：腹痛、腹胀、便秘、胆石症等。膀胱肿瘤。,临床表现,高代谢综合征：氧化游离脂肪酸升高。高血糖综合征：个别似
20、糖尿病，血糖高。低血糖综合征：少见儿茶酚胺刺激血糖升高，使胰岛素分泌过度，引起低血糖；肿瘤转移到肝使胰岛素释放增多所致。红细胞增多症：分泌促红细胞生成素样物质，刺激骨髓，使红细胞增多。,儿童嗜铬细胞瘤,起病急，有急性高血压与高血压脑病的表现。有家族倾向，多位于肾上腺外瘤，多发生与双侧，恶性机率高于成人。男性多于女性。多呈持续性高血压，剧烈头痛、视力下降、消瘦。,伴随临床综合征,此病可伴随其它内分泌肿瘤，称为多发性内分泌（MEN）综合症。嗜铬细胞瘤可同时伴有甲状腺髓样癌和甲状旁腺功能亢进。IIa包括嗜铬细胞瘤（双肾上腺，偶见髓外组织）、甲状腺髓样癌和甲旁亢。IIb包括嗜铬细胞瘤（或肾上腺髓质增生
21、）、甲状腺髓样癌、神经瘤等。而甲旁亢少见。,检查,测定血浆或尿中儿茶酚胺的浓度，最可靠。发病时可增高数倍数十倍。24小时尿3甲基4羟基苦杏仁酸（VMA）可靠率90，其特异性高，敏感性低。发作时阳性率高。9mg/24h尿24小时尿肾上腺素和去甲肾上腺素的测定。特异性97。肾上腺素50ug/24h尿，去甲肾上腺素100ug/ 24h尿。24小时尿中甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）的总和。血清嗜铬颗粒A,药理试验,激发试验：常于血压正常或发作的间期进行。1.胰高血糖试验2.磷酸组织胺试验3.洛胺试验抑制试验：用于血压大于160/90mmHg或血浆儿茶酚胺在12mg/l，可疑者。1.可乐定试验2.酚妥拉明试验,诊断,阵发性高血压或持续性高血压伴有阵发性加重。发作性心悸、头痛、多汗三联征。高血压伴有体位性低血压。发现肾上腺占位原因不清者。,诊断,诊断必须建立在24小时尿儿茶酚胺或其代谢产物升高的基础上。对阵发性或持续性高血压的病人进行适时采集24小时尿标本定量测定对诊断有支持作用。,定位诊断,X线平片静脉肾盂造影膀胱镜逆行肾盂造影 较大肿瘤肾周围充气造影断层片CT 86-100%MRI 100%B超 70-95%131IMIBG静脉导管测定不同部位的血儿茶酚胺含量,
