二甲双胍50年课件.ppt

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1、二甲双胍: 金标准庆祝临床应用50年,二甲双胍历史和传承,Slide 3,山羊豆：双胍早期研究的灵感,山羊豆山羊芸香，西班牙三叶草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法国紫丁香和教授杂草,Bailey CJ et al. Pract Diabetes Int 2004;21:115-7 Hadden DR. J R Coll Physicians Edinb 2005;35:258-60 Padfield CJ. Guys Hosp Rep 1964;113:45-54,Slide 4,山羊豆碱和二甲双胍的化学结构,NH2 C NH CH2 CH C,NH,CH3,CH3,NH2 C NH C N,NH,N

2、H,CH3,CH3,山羊豆碱,二甲双胍,Slide 5,人类应用山羊豆碱的早期数据,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病 (非高脂肪餐),糖尿病(高脂肪餐),非糖尿病,服药后时间（小时）,血糖 (mmol/L),Muller H, Reinwein H. Arch Exp Path Pharmacol 1927;125:212-28,Slide 6,二甲双胍近期的历史,首次应用于T2DM1957,1960证实改善胰岛素作用,证实抗高血糖非 致低血糖作用1980s,1995进入美国,心血管保护作用(UKPDS 34)1998,2002首次证实具有预防2型糖尿病发病的潜

3、在作用 (DPP),Glucophage monograph; IDF (www.idf.org)Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-21Alberti KG et al. Diabet Med 2007;24:451-63Nathan DM et al. Diabetes Care 2007;30:753-9,多个治疗指南支持二甲双胍作为2型糖尿病和前糖尿病的基础治疗药物(IDF, ADA/EASD)200507,IDF: International Diabetes Federation; ADA: American Diabetes As

4、sociation;EASD: European Association for the Study of Diabetes,Slide 7,最早发表的二甲双胍治疗糖尿病临床观察,最早的人体试验正在进行。这个药物的耐受性非常好，同时对各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治疗中，二甲双胍是否能占有一席之地，现在说来为时尚早。,Les premiers essais sur lhomme sont en cours. Le produit est remarquablement bien tolr et son activit sur le sucre sanguin a t retrouve c

5、hez les diabtiques de tous types. Il est encore trop tt pour savoir si la NNDG aura sa place dans le traitement du diabte.,Sterne J. Maroc Med 1957;36:1295-6,Slide 8,二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(1),血糖 (mmol/L),Jean Sterne 医生 治疗的四名糖尿病人,Sterne J. Therapie 1959;14:625-30,Slide 9,% Patients,糖尿病病程(y),干预成功：定义为未接受胰岛素治

6、疗的患者尿糖完全转为阴性，或胰岛素治疗的患者完全改用二甲双胍后不再出现尿糖。干预部分成功被定义为尿糖减少到10g/天，或胰岛素的用量减少,干预成功,部分成功,干预失败,Azerad E, Lubetzki J. Presse Med 1959;67:765-7,二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(2),N=88,Slide 10,二甲双胍节省胰岛素的最早证据,0,1,2,3,4,5,6,0,3,6,9,12,15,18,二甲双胍 500 mg片/日 ( ),胰岛素剂量 U/日 ( ),血糖 (mmol/L ),二甲双胍剂量,血糖水平,胰岛素剂量,治疗天数,Sterne J. Therapie 1

7、959;14:625-30,胰岛素治疗的2型糖尿病人,Slide 11,二甲双胍抗高血糖作用的早期证据, 二甲双胍 3000 mg,最大平均变化2.3 mmol/L (21%),服药后时间（小时）,空腹血糖 (mmol/L),正常血糖范围 (46.1 mmol/L),0,2,4,6,8,10,12,14,0,1,2,3,4,血糖控制不佳糖尿病组(n=15),血糖良好控制糖尿病组(n=7),非糖尿病组 (n=10),Rambert P et al. La Medecin en France 1961; September:2937 Rambert P et al. Semaine des Hpi

8、taux 1961;37:247-54,二甲双胍化学与药代动力学,Slide 13,二甲双胍的立体物理特性,NH2 C NH C N,NH,NH2,CH3,CH3,Metformin 二甲双胍,NH2 C NH C N,NH2,NH,H,Phenformin 苯乙双胍,Prugnard E et al. Handbook of Experimental Pharmacology (1996).,Slide 14,二甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异,Bailey CJ, Turner RC. New Engl J Med 1996;334:574-9.; Cusi K et al. J Clin

9、 Endocrinol Metab 1996;81:4059-67; Leverve XM et al. Diabetes Metab 2003;29(4 Pt 2):6S88-94; Bosisio E et al. Diabetes. 1981;30:644-9; Prugnard E, Noel M. Handbook of Experimental Pharmacology, 1996, p 263-8 and 287-304; Wiernsperger NF. Diabetes Metab 1999;25:110-27,Slide 15,二甲双胍口服的药代动力学,Based on p

10、rescribing information for metformin (Glucophage),Slide 16,二甲双胍的组织分布,Wilcock C, Bailey CJ. Xenobiotica 1994;24:49-57.,组织二甲双胍浓度 (nmol/kg),服后2 h,服后8 h,服后24 h,小鼠 二甲双胍 50 mg/kg 口服,二甲双胍抗高血糖作用作用机制,Slide 18,二甲双胍针对2型糖尿病病理生理中的主要内分泌缺陷,高血糖,肝脏,肌肉,二甲双胍减少,肝糖产生增加,葡萄糖摄取减少,脂解作用增加,脂肪,二甲双胍增加,二甲双胍减少,Slide 19,0,5,15,20,

11、0,10,20,30,40,全身葡萄糖利用率,葡萄糖有氧代谢,葡萄糖无氧代谢,mmol/kg/min,mg/kg/min,mg/kg/min,Gianarelli R et al. Diabetes Metab 2003;29:6S28-35,*,*p0.05 vs. placebo,治疗前,安慰剂或二甲双胍治疗1月后,Plac,Met,Plac,Met,0,5,15,20,25,10,*,Plac,Met,二甲双胍对胰岛素敏感性的影响,Slide 20,二甲双胍抗高血糖机制的安慰剂对照研究,HbA1C,p0.01,肝糖输出,p0.02,胰岛素介导的葡萄糖摄取,p0.05,葡萄糖无氧利用,p0

12、.05,0,2,4,6,8,10,0,1,2,3,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,安慰剂,二甲双胍,(mg/kg/min),(%),(mg/kg/min),(mg/kg/min),12 周治疗,Johnson AB et al. Metabolism 1993;42:1217-22,Slide 21,二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的影响,Hundal RS et al. Diabetes 2000;49:2063-9,mmol/m2/min,p=0.0009,p=0.0002,Slide 22,不同胰岛素水平时二甲双胍对葡萄糖糖利用的影响,胰岛素输注率(mU/kg): 0

13、0.83.2血浆葡萄糖 (mmol/L):二甲双胍:8.85.25.3安慰剂:9.9*5.55.2,胰岛素介导的葡萄糖利用 (mg/m2/min),安慰剂,二甲双胍,*,0,100,200,300,400,Hother-Nielsen O et al. Acta Endocrinol (Copenh) 1989;120:257-65,*p0.01,Slide 23,二甲双胍对葡萄糖清除率的影响,空腹血糖,胰岛素敏感性,安慰剂,二甲双胍,基线值,HbA1C,葡萄糖平均清除率,p0.0001,p=0.03,p=0.003,p=0.036,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,1

14、2,14,0,10,20,30,40,50,60,70,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,mL/kg/min,%,mmol/L,%,Nagi DK et al. Diabetes Care 1993;16:621-9,Slide 24,二甲双胍刺激肠道葡萄糖利用的实验证据,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,空肠,小肠,回肠,大腿,隔肌,脂肪,大脑,肠粘膜,肌肉,其他组织,葡萄糖利用率(二甲双胍/对照)a,a静脉葡萄糖耐量试验时，二甲双胍和对照小鼠不同组织器官2脱氧葡萄糖累积均值比值；p值：二甲双胍与对照对比。NS：无显著性,p0.05,p0.05,p

15、0.05,p=NS,Bailey CJ et al. Br J Pharmacol 1994;112:671-5,Slide 25,二甲双胍通过有机阳离子转运蛋白1（OCT1）进入细胞,OCT1+/+ (100%),OCT1+/,OCT1/,OCT1+/+ +奎尼丁,% OCT1+/+ 细胞摄取的二甲双胍,-4,-3,-2,-1,0,1,OCT1+/+,OCT1/,p=0.012,培养肝细胞摄取二甲双胍,二甲双胍对小鼠血浆葡萄糖的影响,D血浆葡萄糖 (mmol/L),生理盐水,二甲双胍,均值比较,Shu Y et al. J Clin Invest 2007;117:1422-31,0,20,

16、40,60,80,100,Slide 26,二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK),运动,缺氧 / 缺血, AMP:ATP 比值, AMP 结合到 AMPK, LKB1 介导172位苏氨酸残基磷酸化,能量消耗 能量储存,AMPK活化,Thr-172,AMPK(失活),Thr-172,AMPK(活化),AMP,P,LKB1,Long YC et al. J Clin Invest 2006;116:1776-83Hardie DG et al. J Cell Sci 2004;117:5479-87Booth FW et al. Proc Nutr Soc 2004;63:199-203,S

17、lide 27,二甲双胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK,*p0.05 vs. 基线; a P从图表上估计的百分率改变;b 高胰岛素正糖钳夹期间的数据,Musi N et al. Diabetes 2002;51:2074-81,Slide 28,二甲双胍与脂肪酸代谢,血浆 FFA (mmol/L),血浆 FFA转换率 (mmol/kg/min),*,*,*p0.05,Riccio A et al. Diabete Metab 1991;17:180-4Gianarelli R et al. Diabetes Metab 2003;29:6S28-35,Slide 29,二甲双胍抗高血糖机制小结

18、(1),a *仅有实验证据; * * * * *强烈临床证据,Slide 30,二甲双胍抗高血糖机制小结(2),葡萄糖,膜流动性,胰岛素受体激酶级联, 葡萄糖转运子 募集/活化, 葡萄糖毒性 脂毒性, 细胞内葡萄糖代谢 AMPK 途径激活 作用于线粒体,Yang J, Holman GD. Endocrinology 2006;147:2728-36;Kumar N, Dey CS. Br J Pharmacol 2002;137:329-36; Grigorescu F et al. Diabete Metab 1991;17:146-9; Wiernsperger NF. Diabetes

19、 Metab 1999;25:110-27.,二甲双胍的作用,二甲双胍的耐受性和安全性,Slide 32,二甲双胍胃肠道副作用的剂量关系,二甲双胍剂量 (mg/day),% 患者,Garber AJ. Am J Med 1997;102:491-7,Slide 33,二甲双胍相关乳酸酸中毒问题的解决,饮食或磺脲类血糖未控制的2型糖尿病患者，随机 (4:1), 开放, 活性对照, 平行组，为期1年的临床试验二甲双胍 (n=7227) vs. 其他常规治疗 (n=1505) 主要终点: 严重不良事件, 死亡, 住院 95% 把握度检测二甲双胍治疗的发生率为 5/10,000病人年的事件,Cryer

20、 DR et al. Diabetes Care 2005;28:539-43,二甲双胍干预与传统治疗的结局比较研究 (COSMIC),Slide 34,COSMIC研究中二甲双胍治疗没有乳酸酸中毒,Cryer DR et al. Diabetes Care 2005;28:539-43,优势比 (95% CI),Slide 35,二甲双胍和其他治疗的乳酸酸中毒的系统性综述,独立系统性 Cochrane 综述1 月二甲双胍 (单药治疗或联合治疗)二甲双胍 47,846 病人年其他抗糖尿病药物 38,221 病人年 无乳酸酸中毒发生不同治疗组乳酸酸中毒发生率的估计上限相似二甲双胍：6.3/100

21、,000 病人年其他治疗：7.8/100,000 病人年,Salpeter S et al. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD002967,Slide 36,二甲双胍主要禁忌症,可能导致组织缺氧的急或慢型疾病, 如心功能衰竭或呼吸衰竭，新近心肌梗塞，休克肝功能不全, 急性酒精中毒, 酗酒肾功能衰竭或肾功能异常血清肌酐 1.5mg/dl（男性）or 1.4mg/dl(女性）可能影响肾功能的急性情况 (如脱水， 严重感染，休克， 静脉注射碘造影剂)哺乳，糖尿病酮症酸中毒， 糖尿病前驱昏迷，二甲双胍或其赋形剂过敏,二甲双胍的未来潜在新适应症糖尿病预防,Slide

22、38,美国糖尿病预防计划（DPP研究）,3234 例 IGT,二甲双胍+ 标准生活方式建议,安慰剂 + 标准生活方式建议,强化生活方式建议,双盲,随机,开放,Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403,Slide 39,糖尿病危险 vs标准生活方式 (%),p0.001 vs. *baseline, metformin,*,* ,Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403,DPP研究: 二

23、甲双胍与强化生活方式比较,Slide 40,与安慰剂相比糖尿病危险的降低 (%),年龄 (y),2544,4559,60,空腹血糖(mmol/L),5.36.1,6.17.0,BMI (kg/m2),2230,3035,35,DPP研究的亚组分析,Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403,Slide 41,印度糖尿病预防计划,IGT: 葡萄糖耐量异常 (空腹血糖 7.0 mmol/L + 2 h OGTT 血糖 7.811.0 mmol/L),Ramachandran A et al. D

24、iabetologia 2006;49:289-97,Slide 42,印度糖尿病预防计划结果,与对照组相比的相对危险降低,p0.0180.0290.022NNT6.46.96.5,NNT: 预防1例糖尿病发生需要干预治疗3年的例数,Ramachandran A et al. Diabetologia 2006;49:289-97,Slide 43,第一步:发现危险因子选择性筛查简单的危险因子问卷调查，根据危险分值采取进一步的评价措施,第二步:量化危险因子测定血浆血糖 (IGT, IFG)FPG 6.16.9 mmol/L 行OGTT测量其他危险因子 (如腰围, TG, CVD, 糖尿病家族史

25、),第三步:进行干预 危险因子开始生活方式干预促进体重减轻FPG 6.16.9 mmol/L 在生活方式干预基础上加用二甲双胍a尤其是 30 kg/m2 (某些人群27 kg/m2 )5001700 mg/日可能是最有效剂量,Alberti KG et al. Diabet Med 2007;24:451-63,糖尿病前期的治疗: IDF 指南的基本原则,a 也可考虑阿卡波糖(如能耐受) 或奥利司他,Slide 44,IFG 或 IGT,IFG 和 IGT 同时具备以下1项或以上: 年龄 35 kg/m2 糖尿病家族史 高甘油三酯 低HDL-c 高血压 HbA1C 6.0%,临床表现,生活方式

26、干预 减轻体重510% 30 分钟/日中度体育运动,生活方式干预 (同上) 和/或二甲双胍 850 mg b.i.d.,干预措施,糖尿病前期的治疗: ADA指南,Nathan DM et al. Diabetes Care 2007;30:753-9,二甲双胍的未来潜在新适应症多囊卵巢综合症 (PCOS),Slide 46,二甲双胍治疗PCOS的理论依据,胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的主要内分泌缺陷改善胰岛素抵抗是二甲双胍主要作用机制二甲双胍节省胰岛素和减轻高胰岛素血症二甲双胍不增加体重二甲双胍不导致低血糖,Slide 47,二甲双胍对PCOS患者胰岛素敏感性的影响,空腹胰岛素 (mU/

27、mL),胰岛素敏感性(M/I ratio, mmol/kg.min/mU/mL),p=0.057a,p=0.024a,a 组间差异 (ANOVA),Moghetti P et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:139-46,Slide 48,二甲双胍对PCOS患者排卵和妊娠率的影响,二甲双胍vs. 安慰剂,二甲双胍比值比 (95% CI),p,排卵率3.9 (2.3 to 6.7)0.00001妊娠率2.8 (0.9 to 9.0)0.09,二甲双胍 + 克罗米芬 vs. 克罗米芬单药,排卵率4.4 (2.4 to 8.2)0.00001妊娠率4.4 (2

28、.0 to 9.9)0.0003,Lord JM et al. The Cochrane Library, Issue 3, 2003Lord JM et al. BMJ 2003;327:951-3,13个研究的荟萃分析结果，n543,Slide 49,治疗指南支持克罗米芬抵抗的PCOS患者使用二甲双胍,“克罗米芬治疗无效，BMI超过25的无排卵PCOS妇女应该采取二甲双胍联合克罗米芬治疗，因为可以提高排卵和妊娠率.”,NICE Guideline CG11 Fertility 2004,“二甲双胍应该考虑作为大部分PCOS妇女的初始治疗，尤其是那些超重或肥胖患者。二甲双胍改善PCOS患者的

29、多种代谢异常，并可改善月经周期和妊娠 能力.”,AACE Position statement 2004,二甲双胍的未来潜在新适应症胰岛素抵抗状态,Slide 51,非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 与心脏代谢疾病危险升高相关,Targher G et al. Diabet Med 2006;23:403-9,Slide 52,非酒精性脂肪肝病中二甲双胍对肝功能的影响,正常范围 (40 U/L),高于正常,研究结束时丙氨酸氨基转移酶 (ALT)水平:,56.4%,21.8%,二甲双胍(n=55),对照组(n=55),p=0.0006,Bugianesi E et al. Am J Gastro

30、enterol 2005;100:1082-90,Slide 53,非酒精性脂肪性肝炎中二甲双胍对肝功能影响,循环浓度 (U/L),20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,ALT,AST,治疗时间 (月),饮食治疗 (n=17),饮食 + 二甲双胍 (n=17),*,p=0.003,p=0.0001,Uygun A et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:537-44,二甲双胍的未来潜在新适应症肿瘤预防,Slide 55,二甲双胍抗肿瘤疗效的英国病例对照研究,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,与非二甲双胍治疗

31、相比的调整的肿瘤比值比 (95% CI),1993年开始二甲双胍治疗,暴露天数,1634,6351806,1806,111,处方数量,1231,31,1.2,调整吸烟, BMI, 血压和物质剥夺,Evans JM et al. BMJ 2005;330:1304-5,Slide 56,加拿大对二甲双胍抗肿瘤疗效的大规模回顾性分析,调整的危害比1.3 (95% CI 1.1 to 1.6)p=0.012,每1000 病人年的肿瘤死亡率,0,2,4,6,8,10,12,二甲双胍(n=6969),磺脲类(n=3340),调整胰岛素使用, 年龄, 性别和合并症.,Bowker SL et al. Diabetes Care 2006;29:254-8,Slide 57,UKPDS中的肿瘤死亡率,二甲双胍,饮食治疗,0,2,4,6,8,10,肿瘤,心梗,猝死,中风,外周血管疾病,肾脏疾病,高-,低-,其他,疾病,未知,死亡/1000 病人年,-血糖,UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65,未来预测,Slide 59,二甲双胍未来的潜在应用,NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；NASH：非酒精性脂肪性肝炎PCOS: 多囊卵巢综合症；HIV-LD: HIV脂质营养不良,谢谢！,