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1、恶性肿瘤的综合治疗,(12),正确认识癌肿,癌细胞特征的研究,失控的自身复制 激活侵袭转移 基因组不稳定和突变 对免疫损伤逃避 持续传导增殖信号 癌相关炎症 抵抗细胞死亡 诱导血管生成 逃避生长抑制因子 肿瘤干细胞(TSC/CSC) 能量代谢方式改变 (G0/多分化/高增殖/易转移/多耐药/抗放) *Hanahan和Weinberg细胞2000和2011; Mantovani自然2009,肿瘤干细胞(CSC/TSC)的研究,肿瘤干细胞（ Cancer Stem Cell ,CSC/TSC）的概念于2001年被正式提出。近年来CSC学说受到越来越多人的关注，并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝
2、癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中都成功分离出了肿瘤干细胞。肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展和转移的基础,是肿瘤无法从根本上治愈的主要因素。,CSC重要特征,自我更新的能力。 通过（不对称分裂）保持分化为前体细胞的能力。多分化潜能（异质性）。 产生不同分化程度的子代肿瘤细胞。从而形成组织病理学各异的肿瘤。高增值能力。 大量实验表明，CSC/TSC比普通肿瘤细胞具有更高的增力。 CSC数目只占肿瘤细胞的极少部分，但成瘤能力较普通肿瘤细胞大数百倍以上 。 耐药、抗放。 多药耐药（multidrug resistance， MDR）是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。肿瘤干细胞细胞膜上多数表达ABC转运体
3、家族膜蛋白。多为G0。 由于CSC内活性氧成分低,又多为G0,故比非干癌细胞有更强的辐射抗性,具有更强的DNA修复能力。,csc 基因突变 csc 基因突变 csc 基因突变 ,肿瘤干细胞的不对称分裂,肿瘤内的细胞的异质性, 普通肿瘤细胞； 肿瘤干细胞,各期癌在体内存在形式及特点的研究,早期原发癌 进展期癌 LN 转移癌 基 诱导血管生成 基 侵袭转移 CTC CSC 因 对免疫逃逸 因 (分化程度) (癌栓) (微环境) 突 突 (18g)数百万/d 免疫/血供 变 变 临床特点: 一般无转移 多有癌扩散 CTC难存活 死亡,休眠 (多可能治愈) (无法根本治愈) (防转主战场) (m:1/
4、数亿) 治疗要点: 手术为主 必须综合治疗 化+活血化瘀/抗凝+免疫,癌症只是一种慢性病,1.转化和形成过程缓慢：最快需5年，通常在1020年，有的甚至更长。全基因组测序研究揭示：胰腺癌从基因突变至肿瘤发生形成无转移的原发灶约11.73.1年,进步基因突变导致肿瘤获得转移能力约6.83.4年,有转移能力到病人死亡约2.71.2年(Yachida等Nature2010) 。2.虽然许多中晚期癌症不能根本治愈,但现代癌症治疗技术已有飞跃进展,晚期癌症已有众多药物可供选择,微创技术,个体化综合治疗,使大部分晚期癌症患者也可存活多年。至2011年美国癌症病人的5年生存率已达75%。3.在2006年，W
5、HO正式公布，把癌症分入慢性病范畴。,癌肿治疗的新理念,肿瘤专家对癌肿治疗的反思,肝癌专家汤钊猷院士:20年前,一位高干患了肺癌,他请肿瘤医院治疗,3个月后患者出院向他告辞,经过放化疗,X片上已看不到肿瘤了,但病人脸色灰暗,神态疲惫,目光无神,头发掉光。3个月后家属打电话给他,说已死于全身转移。湖北中医学院徐泽教授:用10年时间,分析上万例肿瘤治疗资料发现:很多病人,手术做得很满意,术后不久发生癌转移;不少病人,放、化疗达到CR.PR,不久又出现新转移灶;有些病人边放化疗边出现新转移灶。90%以上患者死于全身转移。,癌肿治疗理念在反思中进展,“靶向”即精准杀肿瘤,不/少损伤机体,靶向类型 靶点
6、 实施方法1.组织靶向 肿瘤/所在 微创,介入,射频,冷冻,粒子, 器官组织 组织间化疗;2.细胞靶向 肿瘤细胞 细胞因子诱导/激活免疫杀 伤细胞:LAK,CIK,NK,3分子靶向 肿瘤细胞内 大分子:单抗 特殊蛋白分 小分子:TKL(酪氨酸酶抑 子 制剂),“控制”即避免过度治疗,恶性肿瘤的致命特点就是侵袭和转移。有人统计,我国癌症初诊时,80%为中晚期,转移率即有60%以上。大量临床研究证明:对不能根本治愈的患者,依“消灭肿瘤”为目标的治疗常导致过度治疗或促进转移;而依“控制肿瘤侵袭转移”为目标则反能延长生存,提高生活质量。1.减瘤负荷: 肿瘤越大,每天进入血循环的癌细胞就越多;对机体免疫
7、的抑制也越明显。(选择少损伤机体的方法:术式小;精确放/介入化/微创)2.提高免疫: 如果机体免疫功能良好,进入血循环的癌细胞99.9%以上可被免疫系统消灭。 (生物/中医调理机体免疫)3.转化治疗: 分子靶向治疗可诱导改造癌细胞,使成慢性病。(根据分子学检测) 。,中科院肿瘤所程书钧院士谈 肿瘤治疗理念,肿瘤是一个全身性疾病,因此当前的治疗理念应从“治疗患者的肿瘤”过渡到“治疗带有肿瘤的患者” 。“带瘤生存”即患者与其肿瘤和谐共存也将是肿瘤治疗的一大趋势。中医在肿瘤防治中大有可为。,老年癌症患者的治疗,现代临床研究发现,癌变是衰老过程中难以避免的现象,欧美国家资料揭示,75岁以上死于心脏病、
8、糖尿病等患者的屍检中,竟有2548%患者体内发现癌肿,且生前沒有癌肿相关症状。 研究还发现,年龄越大肿瘤的自然发展就越慢，威胁和危害就越小。让某些老年患者与癌“和平共处”，“带癌生存”是现代医学治癌观念的一种根本转变。对高龄患者,不适宜的手术或放、化疗反会促使病情恶化。2012 ASCO一项研究评估了70岁以上化疗患者,结果发现, 进展期疾病、低营养评分、活动能力差可预测化疗6个月的死亡风险。 上海中医学大学何裕民教授报告,两百多例70岁以上老年患者中，仅以中药零毒抑癌与温和疗法为主，近四成以上患者比较健康地度过4年以上 。,癌肿治疗的思路,癌症治疗失败主要原因,大量资料分析,恶性肿瘤治疗失败
9、的原因主要有三:1.局部治疗不彻底及局部复发;2.远处转移(是癌症死亡的85%95%原因);3.机体免疫功能降低(营养;心理;手、放、化损伤;肿瘤释放免疫抑制因子等) 。,肿瘤治疗进入了综合治疗时代,综合治疗（multimodality therapy）的定义：综合治疗就是根据病人机体状况、肿瘤的病理类型、临床分期和发展趋势，科学、合理、有计划地应用现有的手术、放疗、化疗、生物治疗、中医治疗等手段，以期大幅度地提高肿瘤病人治愈率，延长生存期，提高生活质量。肿瘤治疗中的主要矛盾：,多学科个体化诊疗,1.患者的机体状况(年龄、营养、活动能力、免疫): 70以上老年器官老化,对治疗耐受差; 体质差(
10、KPS2)化疗应慎重。2.肿瘤的分期(体内肿瘤可能的存在形式): 早期手术为主; 进展期后必须综合治疗。3.肿瘤的病理类型(恶性程度,分子学分层) 异质性是许多恶性肿瘤的重要特征, “同病同治”应转变。分子学分层为制定精确的个体化方案、选择化疗药物和应用靶向药物提供依据(BC)。,分子靶向治疗（转化癌细胞）,分子靶向治疗可改变癌细胞的恶性程度,有希望把癌症变成慢性病:分子靶向药通过作用于癌细胞内某些特殊蛋白分子而阻断癌细胞特定信号通路(如EGFR-TKL)诱导凋亡或改变癌周环境(Bev)而改变其侵袭和转移。但适合接受靶向药物治疗的患者只有少部份;另外,因癌症是多基因病变,针对某单一基因的靶向药
11、对病人生命的延长大多只几个月至2年,而且也有新的突变耐药。ASCO有研究认为,目前应把其看成现有治疗的补充,而不是代替。期待有针对多靶点的药物或更多靶向药物综合针对多个基因靶点。目前还不能动摇手术、放、化的基石地位。,多学科的手术治疗,外科手术的得与失,对早期的癌,手术是最有可能治愈的手段。但“手术是除肿瘤自身以外对患者的另一种伤害”,中晚期癌,手术确能促进癌转移: 1.动物实验证明:荷瘤动物姑息切除组和未手术比较,VEGF和MMP2明显高于未手术。 生物医学-癌症2010 2.患者年老、全身状况差、大手术的创伤导致术后机体免疫功能下降。 3.术中术后输血.止血药有利CTC形成癌栓附壁。 手术
12、做得很大,又切不干净的“根治”方式无益有害!,手术治疗的原则当代肿瘤外科已进入多学科诊疗和控制创伤时代,围手术的综合治疗方案,肿瘤外科学的内涵: 首先是肿瘤学,其次才是外科学 手术前后,应根据多学科诊疗原则认真评估患者复发转移的可能性,制定个体化方案。 1.早期:对切除标本行严格病理/分子学检测,评估患者复发转移的可能性,确定个体化方案。 2.进展期:肿瘤(有CTC),术后必须个体化化疗+免疫治疗,以防术后复发转移。 3.局部晚期:肿瘤(有局侵/CTC)拟手术者,应先术前新辅助化/放疗减少术中播散和增加切除率。 4.术中局部癌细胞播散:术中/后胸/腹腔热灌注化疗。,治疗前C T2N2M0,治疗
13、前穿剌病理确诊为鳞癌,GP方案新辅助化疗2疗程后,术中粒子植入,术后继续GP方案,多学科的放疗,放射治疗的利和弊,放疗也是局部治疗,用于治疗癌症已1个世纪,对肿瘤的治疗地位是肯定的。特别近年发展的精确放疗,可进步提高靶区剂量,减少并发症。普通癌细胞:放疗只对处于敏感周期的癌细胞(M,G2)杀灭,而对不敏感周期(S,G1)及乏氧细胞杀伤力差。 癌干细胞(TSC/CSC):胞内活性氧成分低,常为G0,故比普通癌细胞具有更强的辐射抗性,具有更强的DNA修复能力。美国加州大学旧金山分校强森综合癌症中心放射肿瘤科的研究人员第一次报道放射疗法尽管在每次治疗期间杀死肿瘤细胞，但有时能将普通癌细胞转变为CSC
14、 (BC)。在1949年Kaplan就发现肿瘤放疗后肺转移反而增加,此后不断有类似报导,当时不知何因。近年分子学研究发现是放射线导致一些基因改变所致。癌症基因治疗2011.研究揭示,根治性放疗后,原病灶病理检查证实:60%以上病灶中仍有残癌存在。残癌侵袭转移潜能更强。可能是放疗后期迅速复发转移的重要原因。,提高放疗的敏感性和疗效的方法,1.同期放化疗: 某些化疗药(如铂,VP16,MMC,ADM,5Fu,紫杉醇等)有放射增敏作用, 这些药与放射同时使用时, 对肿瘤细胞DNA的损伤在分子水平起到相乘作用。并能同时对放射野外的微转移灶进行治疗。2.与靶向药联合:头颈部鳞癌(SCCHN)的EGFR表
15、达率高达95%100% 。西妥昔联合放疗,5年OS不仅显著提高(45.6%)且未增3级以上粘膜炎及吞咽困难。Bonner研究。3.与热疗联合。4.精确放疗。,放射与加温生物学作用比较,热疗合并放疗与单纯放疗效果比较,热疗+放疗与单纯放疗治疗肺癌的近期疗效,热疗和放疗的序贯原则,先放疗后热疗:放疗后40分钟，尽量不超过1小时（43/4060min）（目的:抑制亚致死细胞修复)。先热疗后放疗：热疗(4042)后立即(4h内)放疗最佳，但可使皮肤损伤（皮肤水冷降温）(目的:放疗增敏)实验证明:42.5持续30分钟后，肿瘤组织PO2较对照组高3倍，高PO2可持续24小时。治疗间隔热疗：1次/周，般不超
16、过2次/周，避免热耐受产生，可采用热疗当日放射剂量加倍。,多学科的化疗,化疗也是双刃剑,化疗已走过60多年历程,在恶性肿瘤治疗上,确实取得了丰功伟绩,但它也是一柄双刃剑: 1.化疗药既杀癌细胞,也杀正常细胞,尤其是骨髓和免疫细胞,胃肠道上皮细胞。降低免疫力。 2. 实体瘤负荷愈大,药物愈难到达其深部; 瘤体内G0期细胞所占比率也愈高,许多化疗药不能杀伤G0细胞。 3. TSC拥有排出化疗药物的分子泵，对化疗药物敏感性低,易耐药;而且TSC常处G0状态。,化疗优化的方法,优化的目的是增效、减毒、保护免疫1.根据分子学分层及PS选择最佳方案。2.较大的实体肿瘤,联合微创(消融、粒子)减瘤(直接减C
17、SC),可获事半功倍。3.化疗联合中医中药治疗,增效(活血/抗耐)、减毒(健脾养血)及巩固治疗成果(增免)。4.动静脉联合化疗,增效减毒。5.化疗同时联合热疗,增效。,动静脉联合化疗,化疗不同给药途径体内过程,给药 血液 全身正常 肿瘤周边 肿瘤细 肿瘤细 药物与肿瘤途径 组 织 易转部位 胞间液 胞 内 作用时间 % % % % % h口服 3090 2889.9 0.22 0.22 0.11 248静脉 100 9099.8 0.25 0.25 0.12 248动脉 回流约50 50 515 248 介入组织间 1040 100 1040 360720 植 入 (中人氟安)王洪武,动静脉联
18、合化疗的临床观察结果,本组老年NSCLC,70岁以上24例,80岁以上2例,含铂双药方案动静脉联合化疗（动脉介入用药剂量与静脉化疗相同）仅1例发生3度骨髓抑制,无4度骨髓抑制（文献42%），足以证明该方法的优越性。 可用小剂量:现动脉介入只用静脉常规用量的1/22/3。,化疗+微创减瘤,张红梅等58例晚期非小细胞肺癌,治疗方案 例数 生存率(%) 1年 2年 3年PC+RFA 30 75.9 44.8 11.6 PC 28 42.9 10.7 0,化疗+微创粒子植入,患者:男,72岁,右下肺鳞癌,2011-2.在CT引导下右肺肿物125I粒子植入术 （16粒）,GP方案经支气管动脉灌注给药,术
19、中所见:,经综合治疗后肿瘤明显缩小,治疗前,粒子植入术后,1周期化疗后,疗效评价-影像学,3周期动静脉联合化疗后,化疗联合热疗,热疗联合化疗的增效原理,1.高温改变了毛细血管的血流灌注，使肿瘤组织药物浓度增加；2.高温使肿瘤细胞膜功能受损，通透性增加，药物易进入细胞内；3.高温能增加一些药物的细胞毒性；4.高温使肿瘤细胞酶（如聚合酶）的活性抑制，不利DNA修复；5.高温抑制某些耐药基因表达，克服肿瘤细胞多耐药。,常用抗肿瘤药物在不同温度的热增強比(TER)（引自Urano）,方法,1.体外射频加热化疗:化疗同时,肿瘤局部加热,最佳治疗温度4142，持续3060分钟；2.介入热灌注化疗:灌注药液
20、加温达45度.3.腹腔热灌注化疗:灌注温度4143 ,持续6090分钟,肿瘤射频热疗机治疗腹部肿瘤的示意图,介入热灌注化疗,Kaga闭合式灌注技术,CHPP的药代动力学优势,5FU-300倍DDP-20CDDP-18,腹膜 血浆屏障 血药浓度低,全身副作用,1.杀肝内癌细胞2.药物肝内 代谢,门静脉,毛细血管,淋巴,CHPP适应症,一.凡能发生腹腔种植和/或转移的腹腔器官癌1.大面积腹膜癌或肉瘤；2.腹膜间皮瘤；3.浸出性癌（无论腹膜是否种植）；4.胃肠道癌穿孔；5.癌与临近器官或结构粘连；6.胃肠癌腹腔脱落细胞阳性；7.术中切破肿瘤；8.腹腔内复发癌再切除后；9.一些腹腔复发癌经系统化疗无效
21、；10.恶性腹水病人的缓解治疗。二.心肺功能正常，肝肾功能正常,热化疗疗效,实验:Dorkamo:小鼠皮下移植瘤(BT4An)模型,43 /1h+环磷酰胺化疗,与单热和单化组比较,肿瘤退消率分别为41%,6%和12%。临床:(多用于宫颈、卵巢、胃肠道及头颈癌)Franckena:宫颈:顺铂+热 RR:58%单化21%;徐旭东:晚期直肠癌:奥方案+热:RR66.67% 单化36.0%;1年OS:61.9%对32.0%;Fujirmoto:晚GC:全身+腹腔热化:局部复发明显降低, 5年OS:52%。,多学科的抗转移防复发,癌肿转移的高危期,1.术后第1个月 手术刺激VEGF和MMP2明显升高;术
22、中癌细胞脱落;输血止血药;手术创伤致免疫功能下降。 2化疗间歇期 化疗杀伤免疫细胞。3放疗全过程 放疗可改变某些癌细胞的基因,提高机体自身抗癌能力,不论癌症的机制如何复杂,肿瘤长在人体内,必受到周围微环境的影响,就象种子和土壤。研究表明：人体内蕴藏着巨大的抗癌能力(包括神经、内分泌、免疫三大调节系统和代谢)，若被充分调动发挥，可高出平时数十倍。 对防复发转移而言,化疗好比战役,免疫好比长治久安。1.免疫激活:细胞因子,免疫活性细胞(CIK/DC-CIK),肿瘤疫苗,靶向免疫治疗(如抑PD1/PD-L1蛋白) 。有人预言免疫可能21世纪癌症治疗的重大突破领域。2.中医中药:扶正培本有改善机体状况
23、/提高免疫独特作用。3微创技术:减瘤(解抑);少损机体(保护)免疫系统。,抗转移免疫化疗,激活的机体免疫只能杀灭106个癌细胞(约1mm直径)的实体瘤。要使较大肿瘤缩小还须局部治疗或化疗。但化疗损伤免疫可致癌转移。 化疗 化疗 化疗 免 骨 胃 间歇 免 骨 胃 间歇 免 骨 胃 疫 髓 肠 疫 髓 肠 疫 髓 肠 下 抑 反 下 抑 反 下 抑 反 降 制 应 降 制 应 降 制 应 免疫调控 免疫调控 中药 中药 CIK CIK,心理和免疫 许多患者是被吓死的,对癌症的恐惧、悲观、抑郁可导致内分泌失调，免疫系统崩溃。 自然-医学2006文章:荷卵巢癌鼠,每天制动6h,使慢性应激,连续21d
24、,与没制动者比,肿瘤重增加275%,结节数增加356%; Shekelle对癌症患者的追踪调查表明:精神抑郁者恶性肿瘤死亡率比一般患者高1倍。 *何裕民教授90年代末统计,中国肿瘤患者约3040%死于心理因素心身医学。 群体抗癌可提高生存率，2008.8上海新闻晚报报道：上海市癌症康复俱乐部中，由于相互交流正确认识癌症，疏导烦闷心情,建立自信心，活动增强体质，5年生存率达70%左右,而且有许多奇绩病人。,中西结合,中西结合 取长補短,西医: 长:现代先进技术对疾病定位定性准确(辨病); 西药杀癌有循证医学依椐,杀癌针对性强,疗效确切。 短:对疾病过程、机体整体调理重视不够。中医: 长:“辨证论
25、治”注重整体调治,不但有效改善放、化疗 副作用,而且可通过调整消化吸收、神经内分泌,激发 患者自身的抗癌潜能,有明显抗复发/转移作用。 短:对疾病微观认识不足,中药杀癌多为经验，缺乏可 信的循证医学证据，且剂量不足，故杀癌作用有限。 中西结合 治疗癌症能明显延长患者的生存。 (中西结合治疗NSCLC:生存平均延长4个月),中医治癌的机理探索,较深层次的研究揭示中医治癌主要机理:1.调整免疫、调整神经、内分泌网络功能。2.调整消化等吸收功能。3.类靶向药:更主要的体现在诱导癌变细胞分化和诱导癌细胞凋亡(人参,薏苡仁,淫羊藿,青黛,天花粉,莪术,灵芝等)。4.多药耐药（ MDR ）也称多重(抗癌)
26、药物抗药性。 人参皂甙RG1、汉防己甲素、川芎嗪、浙贝母可逆转MDR。,现代中医肿瘤学的12字法,“调整为先”:久病致虚，特别是晚期及放化疗后有众多症状或痛苦患者，应先用中医药着重调整其机能状态，让各项机能逐步恢复平衡。睡眠改善，胃口好转，大小便通畅，总体状态大为好转，患者的抗癌信心才会确立。“零毒为佳”:肿瘤患者本即脾胃功能较差，再加上手术、化放疗的伤害，脾胃功能更弱。若晚期患者再妄行以毒攻伐，更见衰败，“脾胃一败，死亡即到”。因此主张用零毒温和之法。“护胃为要” :脾胃为后天之本 ,气血生化之源，内经谓“得谷者昌，失谷者亡”故以“改善食欲为第一要义”尤显重要。在肿瘤患者的长期治疗过程中，不
27、管是治疗期、巩固期或康复期，均宜贯彻“护胃为要”的原则。只有这样，才能收取持久之效。,中西结合实施方法,中西结合诊断:西医病诊断;中医证诊断. 中西结合治疗:西医病因治疗;中医对证治疗(调理整体:同病异治,异病同治),我国癌症治疗的现状,欧美国家由于对癌症治疗规范化，5年生存率已达到65%以上(美国7075%) 孙燕院士前不久一次访谈录中提到：我国癌症死亡率在城市已超过心脑血管病，位居第一,农村居二、三位；癌症治疗的5年生存率全国是22%，北京、上海是25%。主要原因1.缺乏规范化多学科的癌症治疗机构,各个科都治癌症,故不少医生没有规范化专业培训上岗，缺乏循证医学和个体化诊疗的知识和经验,对NCCN指南的理解不深,应用存在问题,导致治疗不当或过度。2.对积极治疗肿瘤消失/控制后的随访和康复治疗不重视。3.因为经济负担,患者或家属认为癌肿是“不治之症”而放弃治疗。 我国肿瘤治疗任重道远!,建 议,建议有条件的医院建立一个有多学科医生组成的肿瘤研究治疗中心，根据不同肿瘤患者的实际情况，将现有的有效治疗手段(手术.化疗.放疗.生物学治疗.中医),科学.合理.有计划地结合起来，制定最优化的治疗方案,为病人争取最佳治疗效果，也为医院创造最佳社会和经济效益。,谢谢!,谢谢!,
