仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心课件.ppt

《仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心课件.ppt（95页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、,仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点,2,政策背景一致性评价工作程序BE试验技术审评要点一致性评价最新进展,目 录Content,政策背景,国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发44号）,关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告（总局106号）,2012,2015.8,2016.2,2016.5,已经批准仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行评价,同品种通过企业3家,药品集中采购等不再选用未通过品种首家通过，其他企业相同品种原则上应在3年内完成；逾期不予再注册,3,2017.8,中办、国办关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗

2、器械创新的意见（厅字42号）,2017.10,加快推进仿制药质量和疗效一致性评价。,2018.3,加快推进仿制药质量和疗效一致性评价工作。,2007年10月前批准上市的基本药物中口服固体制剂,其余口服固体制剂,2018年,目标与时限,共有289个品种、17740个批准文号，1817家内资，42家进口企业,第一家通过后3年,4,化学药品新注册分类实施（2016年3月）前批准上市的仿制药：按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价,化学药品新注册分类实施（2016年3月）后的新申报仿制药：按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批,已发布工作文件&指导原则,5,6,工作程序调整申报

3、受理立卷审查有因检查/检验审评流程,一致性评价工作程序,7,工作调整（2017年8月）,“转段期”的需要 一致性评价已由前期宣传、推动、鼓励阶段， 推进至评价、审评的深入阶段 前期实践遇到重重困境难以突破 相应工作程序须进行调整以适应各种挑战 总局一致办机构调整 2017年8月17日，一致性评价专题工作会 明确一致性评价办公室由中检院移交药审中心,第100号公告发布2017年8月25日，总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告,8,“转段期”整体工作调整,中检院 一致办药典委 参比制剂遴选，橙皮书目录建立,药品审评中心,全部移交,2017.910,推进一致性评价在全面评价、审评阶段

4、顺利进行逢山开路！遇水搭桥！工作不断！队伍不散！秩序不乱！,9,总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告 （2016年第105号）,原工作程序（105号公告）,10,总局受理大厅受理形式审查,BE备案/临床试验登记平台登记,药品审评中心立卷审查 45个工作日,CFDI研制、临床、生产现场检查及抽样 60个工作日,抽检,汇总结果,通过,不予批准,基于审评需要的检查/检验,药品审评中心技术审评,药品审评中心合规办公室,仿制药工作流程,一致性评价融入常规仿制药审评体系,100号公告,“转段期”整体工作调整,11,形式审查立卷审查,省所检验 自检/药检/第三方,逢审必查合规办,资料审查,现

5、场核查,检验工作,省局受理集中受理,受理工作,审批制备案制,BE机构/BE试验,优化监管策略,BE备案，临床试验登记平台登记,企业确定品种，药学研究,BE/其他临床试验,申报,省局日常监管,申请人选择参比制剂、变更工艺,申报,申报流程,12,国产仿制药,企业申报,总局受理大厅受理,进口仿制药,补正通知书,不予受理通知书,不予接收通知书,不符合要求,符合要求,药审中心,检验报告,五个工作日,五个工作日,集中受理！,受理流程,受理,13,受理,2017年9月5日第148号公告：仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上

6、市品种）,一致性评价申请,处方工艺变更,处方工艺未变更,免于一致性评价申请,补充申请（特别事项：一致性评价申请，处方工艺有变更）,补充申请（特别事项：一致性评价申请，处方工艺未变更）,补充申请（特别事项：免于参加一致性评价）,集中受理,缴费！,不缴费！,不缴费！,受理要求,14,15,2017年9月8日 实施集中受理，此前各省局已经受理的一致性评价品种已交接至向药审中心,CDE,省局已受理的国产一致性评价品种,集中受理正式实施前,CDE集中受理所有一致性评价品种,申请人,集中受理正式实施后,申请人,省局受理的一致性评价品种,受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。,受理政策衔接,（1

7、06号公告）,（100号公告）,立卷,药审中心技术评审,-,立卷审查45个工作日,不符合要求,不予批准 并通知申请人,检查检验,申报资料总体要求 总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）,立卷审查流程,16,立卷审查文件,2017年9月22日，一致办于CDE网站发布仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）,17,18,100号公告:,检查/检验流程,研制现场检查,省局受理,省局组织,复核检验（现场抽样送检）,报送一致办,生产现场检查,2016年第105号/106号公告:,企业自行检验/送检/第三方检验,总局视

8、情况抽检进行复核检验,时间截点：2017年9月8日,药审中心立卷审查,审评中提出有因检查,19,审评流程,项目管理人,合规处,立卷审查组,统计与临床药理学部,化药药学二部,其它审评部门,主审报告部,后续流程与现有技术审评一致,申请人之窗公示,不通过结论,检查/检验,审评流程已明晰明确工作流程和责任部门一致性评价纳入仿制药审评，但单独排队全力保障审评时限按时完成,申诉,其他补充申请随一致性评价申请一同提交的可合并申报,20,审评时限界定,以往省局、总局受理并行，存在“抢跑”等问题,为保证公平公正,无处方工艺变更，受理成功即开始计时审评时限；有处方工艺变更，缴费成功即开始计时审评时限,9月8日前移

9、交CDE品种于9月8日开始计时审评时限；9月8日后省局受理并移交CDE品种以CDE收到之日起计时,总局集中受理,省局受理,审评流程,21,审评流程,CDE审评120日,立卷审查,技术审评,发补,核查检查检验立卷后60日内,有因,汇总审评（检查检验）结果,合规办公室,合规办公室,通过一致性评价,符合要求,不符合要求,不予批准,沟通,不同意见,专家咨询委员会,异议,受理,中国上市药品目录集,申请人,4月内,15日内,符合要求,不符合要求,45日内立卷,药审中心组织技术审评,不批准,22,工作流程,60个工作日,45个工作日,23,共线产品,24,基本概念试验设计方法学验证未知样品分析参数计算&统计

10、分析,BE试验技术审评要点,仿制药的开端,25,美国于1984年颁布药品价格竞争与专利期补偿法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）（亦称Hatch-Waxman法案）对联邦食品药品和化妆品法进行了修订和补充，鼓励仿制药与原研药的行业竞争。创立了简化新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA），允许在生物等效的基础上批准仿制药作为现有参照产品（参比制剂，Reference Listed Drug，RLD）的等效药品。生物等效性试验用以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验，不

11、再要求仿制药重复进行大样本临床研究。,26,Hatch-Waxman法案要求FDA公布一份有生物等效性评价的已批准药品名录橙皮书（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，Orange Book）。药品监管历史中重要的里程碑事件，仿制药的简化申请从此正式开始。,仿制药的开端,27,基本概念,28,仿制药的评价体系,可认为具有相同的临床有效性和安全性。,相同的活性成分、剂型、规格、给药途径,相似试验条件，相同剂量，药物吸收速度和吸收程度的差异在可接受范围内。,仿制药需要与原研药具有相同的活性成分、相同的剂型、相

12、同的规格、相同的给药途径、相同的适应症/用法用量，同时还需要药学等效和生物等效。“5个相同”和“2个等效”。,生物等效性定义,29,在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。评价药物从制剂中释放并被人体吸收的过程，比较受试制剂和参比制剂间制剂因素造成的差异。,30,医学专家国际共识：差异大于20%时就具有显著性生物等效标准：仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）0.80；原研药（参比制剂）/仿制药（受试制剂）0.80。即，0.80仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）1.25,生物等效标准,31,BE审评依据国内指导

13、原则,技术指南已形成体系:使申请人的研究有章可循使CDE技术审评有据可依使申请人对结果具有可预见性,以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，CHP）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）仿制药一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑(2017)仿制药一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑(2017)仿制药一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑(2017)生物等效性研究的统计学指导原则（征求意见稿, 2018年6月12日）高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿,

14、2018年6月12日）,32,BE审评依据国外指导原则,FDABioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA（2013年12月, draft）Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry (2018年5月)Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage F

15、orms Based on a Biopharmaceutics Classification System（2017年12月）Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (2001年1月)EMAGuideline on the investigation of bioequivalence (2010)Guideline on bioanalytical method validation (2012),33,BE审评基本原则,34,BE技术审评要点,标准22交叉？平行？重复？,年龄、性别、体重、人群、样本量、入排标准、剔除标准

16、,空腹、餐后（高脂/低脂餐）,采血点、洗脱期,原研、美国/欧盟/日本具有参比制剂地位,最大规格？较低规格？单位给药量？多片或多粒？,内源性物质,评价对象：原药？代谢物？PD？,高规格BE，低规格豁免？,是否预试验？结果指导性？,药代动力学、药效动力学、临床比较、体外BE？,单次、多次给药？,35,BE技术审评要点-参比制剂,总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）：建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品；在原研企业停产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制

17、剂地位的药品。对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究已发布参比制剂有关事宜说明，2017年8月18日企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品,36,明确仿制对象,仿国家标准,仿原研药品,仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。仿制药以原研药品作为参比制剂。,参比制剂目录,已公布16批参比制剂，共1086个品种规格。289基药品种的参比制剂已公布完毕。,37,明确参比制剂&标准制剂目前共收录443个品种规格通过一致性评

18、价品种均收入目录集按程序及时更新,中国上市化学药品目录集,建立中国“橙皮书”,38,39,BE技术审评要点-终点评价指标,药效动力学研究,临床研究,体外对照,评价效力,40,对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。,药代动力学（药动学）研究,41,药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力

19、学研究方法进行生物等效性研究。如阿卡波糖等。临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。,其他方法,42,1.两制剂、单次给药、交叉试验设计对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。试验给药之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。,BE技术审评要点 - 研究总体设计,43,2.两制剂、单次给药、平行试验设计对于半衰期较长的药物，可选择第2

20、种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。3.重复试验设计是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用于部分高变异药物（个体内变异30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿, 2018年6月12日）,BE技术审评要点 - 研究总体设计,44,年龄在18周岁以上（含18周岁）；应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性

21、别等；入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。、power、差别、变异度（个体内/间CV）为了减少与药品间差异无关的变异，试验通常在健康志愿者进行。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。健康志愿者体内模型在大多数情况下足以检测制剂的差别，并允许将结果外推到参比药品被批准治疗的群体（老年人、儿童、肾或肝功能受损患者等）。,BE技术审评要点 -受试者选择,45,通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现

22、制剂释药行为的差异。若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。调释制剂一般也不推荐进行多次给药研究。,BE技术审评要点 单次给药vs多次给药,46,食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。空腹原因：更易探查制剂间差异，将非制剂因素引起的变异最小化餐后原因：考察最大影响下制剂是否等效原研药无食物影响，未必仿制药无食物影响,BE技术审评要点 空腹+餐后,47,对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅

23、可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。餐后试验应提供高脂高热餐热量组成,BE技术审评要点 空腹+餐后,48,BE技术审评要点 采血点设计,PK曲线的完整性样品采集时间覆盖吸收、分布、消除相最少12-18个采样点，覆盖至少3个消除半衰期消除相至少采集3-4个样品以准确估算末端斜率准确估计药物峰浓度（Cmax）

24、和消除速率常数（z）AUC0-t至少覆盖AUC0-的80%洗脱期7 个半衰期,49,对于半衰期较长的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评价生物等效性。,长半衰期药物,50,生物等

25、效性研究中，有时会出现首个生物样品的浓度为Cmax的现象。预试验有助于避免此种现象的出现。第1个采样点设计在给药后515分钟以内，之后在给药后1小时以内采集25个样品，一般就足以获得药物的峰浓度。对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后515分钟）样品的受试者数据，一般不纳入整体数据分析。,首个生物样品的浓度为Cmax,51,案例,某品种描述 缓释制剂，采血点按照文献中参比制剂参数设定 。结果显示，参比与受试制剂Tmax相差很大，5.5h vs.12h。 采血点设计：8、12、24、48h。审评意见 受试制剂组Tmax附近无充足采血点，致使其Cmax检测可能不准确；受试制剂组消除相有效浓度数

26、据数量不足（仅有24h、48h）；AUC0-t/AUCinf 0.8的受试者超过20% ，致使AUC检测可能不准确。即Cmax和AUC均不可靠，不支持等效性判断。,采血点设计不合理,52,一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予以测定：1）代谢产物主要产生于进入体循环以前，如源自首过效应或肠道内代谢等；2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。如果原形药物浓

27、度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性。应提交相应支持性证据。,BE技术审评要点 原形药vs代谢产物,53,案例,某品种描述 前药；原药吸收后快速代谢，原药和主要代谢物均无药理作用，活性代谢物不稳定，检测物质选择无活性的代谢产物并用于BE评价审评意见： BE一般推荐仅测定原药，由于原药的药时曲线更能灵敏的反映制剂间的差异，项目进行时已有成熟的质谱法可准确定量检测原药浓度，不应选择无活性代谢产物作为检测对象,54,内源性化合物是指体内产生或饮食中含有的化合物。建议先估算内源性化合物在血样中的基线值，再从给药后测得的总血药浓度中减去这一基线值，

28、依此估算自药物释放的药量。1）若内源性化合物由机体产生：建议给药前根据药代动力学特征多点测定基线值，从给药后的血药浓度中减去相应的基线值。2）若内源性化合物来源于食物：建议试验前及试验过程中严格控制该化合物自饮食摄入。受试者应自试验前即进入研究中心，统一标准化饮食。有些内源性化合物的基线值可能是周期特异性的，此时建议每个试验周期均采集基线值。若经过基线校正后血药浓度出现负值，则以零计。校正前和校正后的数据应分别进行药代动力学参数计算和统计分析。采用校正后的数据进行生物等效性评价。,BE技术审评要点 内源性化合物,55,建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。通常最高规格的

29、制剂以一个单位（单片或单粒）服用。如生物样品分析方法灵敏度不足，则可在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。,BE技术审评要点 给药剂量,56,研究用药应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息。建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%。应该在试验报告中包括用于

30、本试验的参比和受试批号的检验报告。上市后变更申请需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时，推荐采用原研药物作为参比制剂，而不是与变更前的产品作比较。,BE技术审评要点,57,BE技术审评要点 方法学验证,分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。一个PK生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下线、响应函数和校正范围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。方法学验证：EDTA；实际样品：肝素。要求补充资料说明更换抗凝剂不影响样品分析的准确性。,58

31、,BE技术审评要点 方法学验证,精密度&准确度批内准确度：应取一个分析批的定量下限及低、中、高浓度质控样品，每个浓度至少用5个样品。批间准确度：通过至少3个分析批，每批用定量下限以及低、中、高浓度质控样品，每个浓度至少5个测定值来评价。准确度均值一般应在质控样品标示值的15%范围内，对于定量下限，应在标示值的20%范围内。批内精密度：至少需要一个分析批的4个浓度，即定量下限以及低、中、高浓度，每个浓度至少5个样品。批间精密度：至少需要3个分析批的定量下限以及低、中、高浓度，每个浓度至少5个样品。变异系数一般不得超过15%，定量下限的变异系数不得超过20%。报告的准确度和精密度的验证数据应该包括

32、所有获得的测定结果，但是已经记录明显失误的情况除外。超出标准的QC未纳入最终计算，无明确解释。要求补充资料，重新计算或解释说明。,59,稳定性-覆盖分析方法的每一步骤通常应该进行下列稳定性考察：分析物和内标的储备液和工作溶液的稳定性；从冰箱储存条件到室温或样品处理温度，基质中分析物的冷冻和融化稳定性；基质中分析物在冰箱储存的长期稳定性；此外，如果适用，也应该进行下列考察：处理过的样品在室温下或在试验过程储存条件下的稳定性；处理过的样品在自动进样器温度下的稳定性。应特别关注受试者采血时，以及在储存前预处理的基质中分析物的稳定性，以确保由分析方法获得的浓度反映受试者采样时刻的分析物浓度。可能需要根

33、据分析物的结构，按具体情况证明其稳定性。案例：缺少其中某项稳定性考察，审评意见：请申请人解释说明并提供相关支持性证据或补充相应试验。,BE技术审评要点 方法学验证,60,需在试验样品分析开始前证实生物分析方法的效能。一个分析批包括空白样品和零浓度样品，包括至少6个浓度水平的校正标样，至少3个浓度水平质控样品（低、中、高浓度双重样品，或至少试验样品总数的5%，两者中取数目更多者），以及被分析的试验样品。质控样品应该分散到整个批中，以此保证整个分析批的准确度和精确度。对于生物等效性试验，建议一名受试者的全部样品在同一分析批中分析，以减少结果的变异。,BE技术审评要点 生物样品分析,61,应在分析试

34、验计划或标准操作规程中，规定接受或拒绝一个分析批的标准。校正标样测定回算浓度一般应在标示值的15%范围内，定量下限应在20%范围内。不少于6个校正标样，至少75%标样应符合这些标准。如果校正标样中有一个不符合标准，则应该拒绝这个标样，重新计算不含标样的标准曲线，并进行回归分析。案例：标准曲线中一个浓度点回算浓度不合格，但未剔除该点重新计算标曲。审评要求重新计算。质控样品的准确度值应该在标示值的15%范围内。至少67%质控样品，且每一浓度水平至少50%样品应符合这一标准。在不满足这些标准的情况下，应该拒绝该分析批，相应的试验样品应该重新提取和分析。,BE技术审评要点 生物样品分析,62,有几个数

35、值落在接受标准之外？,63,所有接受的分析批的标准曲线结果列表；所有分析批的质控结果列表，落在接受标准之外的数值应该清楚标出。,64,试验样品的重新分析和报告值选择应该在试验计划或SOP中预先确定重新分析试验样品的理由以及选择报告值的标准。在试验报告中应该提供重新分析的样品数目以及占样品总数的比例。重新分析试验样品可能基于下列理由：由于校正标样或质控样品的准确度或精密度不符合接受标准，导致一个分析批被拒绝；内标的响应与校正标样和质控样品的内标响应差异显著；进样不当或仪器功能异常；测得的浓度高于定量上限，或低于该分析批的定量下限，且该批的最低浓度标样从标准曲线中被拒绝，导致比其他分析批的定量下限

36、高；在给药前样品或安慰剂样品中测得可定量的分析物；色谱不佳。,BE技术审评要点 生物样品分析,65,对于生物等效性试验，通常不能接受由于药动学理由重新分析试验样品。案例：统计分析结果显示Cmax的90%CI：79.23%96.57%。申办方要求分析机构对2个其认为不符合药动学特征的采血点进行复测。使用复测后结果重新进行统计分析：80.53%97.23%。审评认为该复测理由不充分，不能接受其复测后的数据。,BE技术审评要点 生物样品分析,66,色谱积分应在SOP中描述色谱的积分以及重新积分。任何对该SOP的偏离都应在分析报告中讨论。实验室应该记录色谱积分参数，在重新积分的情况下，记录原始和最终的

37、积分数据，并在要求时提交。,BE技术审评要点 生物样品分析,67,案例,进样顺序、复测、手动积分,由于存在以下关键问题，生物等效性研究审评不予通过：1、方法学验证和样品检测过程中存在较多手动积分和重复进样，包括：方法学验证中标准曲线（手动积分）、定量下限（重复进样）、精密度与准确度（手动积分和重复进样）样品检测中200mg规格试验随行标曲和质控样品（手动积分和重复进样）申请人未对全部手动积分和重复进样的标准和原因进行合理说明，不符合中国药典2015年版9012 生物样品定量分析方法验证指导原则要求：“应在标准操作规程中描述色谱的积分以及重新积分，任何对该标准操作规程的偏离都应在分析报告中讨论”

38、。根据药品注册管理办法（2007年）第一百五十四条第三款之规定，不予批准。,68,案例,某品种描述 方法学验证及样品分析报告存在以下问题:(1)未考察专属性及残留效应；（2）多处手动积分无合理说明；（3）部分样品冻融次数（4次）超过冻融稳定性验证范围（3次）；（4）有效质控数不足：样品浓度集中于低质控浓度附近，部分分析批低浓度质控不合格率超过50%。审评意见： 方法学验证和样品分析存在缺陷，未达到现行技术标准要求，不符合药品注册管理办法154条（三）的有关规定。,方法学验证及样品分析问题,69,1.吸收速度推荐采用实测药物峰浓度Cmax评价吸收速度。药物浓度达峰时间Tmax也是评价吸收速度的重

39、要参考信息。2.吸收程度/总暴露量对于单次给药研究，建议采用如下两个参数评价吸收程度：（1）从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）；（2） 从0时到无限时间（）的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-），对于多次给药研究，建议采用达稳态后给药间隔期（）内的药时曲线下面积AUC0-评价吸收程度。,69,69,BE技术审评要点-药动学参数计算,70,70,BE技术审评要点-药动学参数计算,建议在试验报告中提交的药代动力学相关信息：（1）受试者编号、给药周期、给药顺序、制剂种类；（2）血药浓度和采血时间点；（3）单次给药：AUC0-t、AUC0-、Cm

40、ax，以及Tmax、z和t1/2；（4）稳态研究：AUC0-、Cmax,ss、Cmin,ss、Cav,ss、Tmax,ss，以及波动系数 (Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss和波动幅度(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cmin,ss；（5）药动学参数的个体间、个体内和/或总的变异（如果有）。一般不应根据测得的受试和参比批的含量差异校正药动学参数。,71,BE统计假说,医学专家认为：制剂间差别若20%，则存在显著差异假设： H0：不等效，差别20% H1：等效，差别 1 H12：T- R 2 1 ：log(80 %) ; 2 ：log(125 %),BE技术审评要点-统计分析,72

41、,建议提供AUC0-t、AUC0-、Cmax（稳态研究提供AUC0-、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。不应基于统计分析结果，或者单纯的药动学理由剔除数据。生物等效的接受标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。,BE技术审评要点-统计分析,判定标准：AUC0-t、AUC0-、Cmax几何均值比90% CI在80.00%125.0

42、0%之间（高变异、窄治疗窗药物不同）,73,生物等效标准,2005,2010,2015,2016,与国际标准一致,74,在理想情况下，所有用药的受试者都应被纳入统计分析。但是不应该包括在交叉试验中不能对受试制剂和参比制剂都提供可评价数据，或在平行组试验中单周期不能提供可评价数据的受试者。对随机试验结果的无偏差评估需要根据同样的规则观察和对待所有受试者。这些规则应该独立于给药和结果。所以，从统计分析中排出一个受试者的决定必须在生物分析之前做出。原则上，任何排除理由只有当实验计划中规定，并且在生物分析之前做出排出决定，才是有效的。但是应该尽量避免排除数据，因为试验的效力将减小。,BE技术审评要点-

43、统计分析,75,给药前血药浓度不为零的情况如果给药前血药浓度小于Cmax的5%，则该受试者的数据可以不经校正而直接参与药动学参数计算和统计分析。如果给药前血药浓度大于Cmax的5%，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。因出现呕吐而需剔除数据的情况如果受试者服用常释制剂后，在Tmax中位数值两倍的时间以内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。对于服用调释制剂的受试者，如果在服药后短于说明书规定的服药间隔时间内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。,BE技术审评要点-统计分析,76,案例,数据分析,某品种描述 申请人在进行等效性分析时，将给药前样品值小于5%Cmax的受试者数据全部

44、剔除，结果等效；不剔除不等效。审评意见 申请人的处理未在试验方案中规定；不符合科学性合理性；指导原则要求小于5%时纳入PK计算和等效性分析。,77,必须在试验计划中预先规定允许排出的理由。如果发生这些状况之一。应该在试验进行中的病例报告表中注明。应该清楚描述根据这些预先规定标准而排除的受试者，并在试验报告中列出。常见发补问题：原始病历及相应SOP不能接受基于统计分析的理由排除数据，或者单纯的药动学理由，因为不能从其他因素中区分影响药动学的制剂因素。,BE技术审评要点-统计分析,78,案例：受试者分批入组,问题举例：脑胶质瘤患者BE试验入组困难，是否可在多中心开展？当受试者招募困难且影响试验实施

45、，BE可在多中心开展 需关注:不同中心间的质量控制，保证不同中心的数据均衡、同质、具有可比性统计学问题如随机化方法、考虑中心效应结果分析时，应加入分中心因素 ，考察各中心结果的一致性,79,BE技术审评要点-PD方法,考虑要素,剂量：选择量效变化的敏感期，最大程度反映制剂间差异评价指标：选择合理的药效指标采样时间点：可充分描述效应-时间曲线下面积（AUEC）预试验：确定剂量/受试者例数,无全身吸收的局部作用药物生物样本中活性成分浓度过低，不能可靠测定活性成分浓度的测量指标不能用于证明药品的有效性和安全性,适用范围,可使用PK方法评价时，不采用此方法,80,BE技术审评要点-数据可靠性,BE核查

46、问题的分类审评考虑真实性问题，注册申请不予批准不完整、不规范，不足以证明药品安全性和有效性的，其注册申请不予批准仅存在不规范问题，补充资料可完善的，要求申请人一次性补充，补充后按程序审评审批,重点评价对数据可靠性（真实性、准确性、完整性、有效性）、生物等效性结论是否产生显著影响,81,案例：现场核查与审评,某品种描述 某品种现场核查报告列出存在以下问题：重复进样仅留存部分图谱和数据，部分数据不可溯源，稽查轨迹未保存，电脑日志显示系统时间在方法学验证期间不连续，而后正常。审评意见： 依据药品注册管理办法第一百五十四条的有关规定，注册申请不予批准。包括：（一）拒绝、逃避或者阻碍检查或者毁灭证据的；

47、（二）临床试验数据不能溯源，数据不完整的；（三）真实性存疑而无合理解释和证据的；（四）未提交自查报告的。该品种存在问题符合第二条，生物等效性研究数据不认可。,人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。,82,基于BCS的生物等效性豁免,当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快

48、或非常快，并且具有很高的溶解度时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。,83,基于BCS的生物等效性豁免,（一）对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：1药物具有高溶解性；2药物具有高渗透性；3仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。（二）对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：1药物具有高溶解性；2仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3仿制制剂

49、和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。,84,基于BCS的生物等效性豁免,基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：（1）治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计的制剂，不适用生物等效性豁免。如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。（2）口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片、口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。,85,基于BCS的生物等效性豁免,86,案例,某品种描述 某品种申请BE豁免，但是申请人未提供充分的溶解性

50、、渗透性证据，或证据强度不足。 某品种，提供的渗透性证据矛盾，且无法验证合理性。审评意见： 依据人体生物等效性试验豁免指导原则，豁免BE试验的申请不予批准。,87,BE备案情况受理、审评情况联系沟通,一致性评价最新情况,88,截至2018年8月29日，一致性评价BE备案平台共收集备案信息719条，已备案企业323家。,289： 备案451条； 品种103个；企业247家,备案情况,89,受理情况（截至2018年8月29日）,已受理了一致性评价申请309件，共计137个品种。其中，289品种申请126件，共计50个品种；非289品种183件，包括注射剂有60件。,90,审评情况（截至2018年8