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1、1,Chapter 2 Oral drug absorption,2,Teaching Objective,掌握 影响药物吸收的剂型因素； BCS与口服药物剂设计；熟悉 口服吸收制剂溶出速率的测定方法； 外翻肠囊和肠灌流法研究药物口服吸收的技术.,3,Section 2The factors of impact on drug absorption,解离度脂溶性溶出速度稳定性,崩解,溶出,溶于吸收部位体液,体循环,胃肠粘膜,溶出,透膜,4,(一）药物的理化性质 1.药物的解离度 2.药物的脂溶性 3.药物的溶出 4.药物的稳定性,Part 2The factors of impact on d
2、rug absorption from dosage form,5,弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci) 弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu),未解离型浓度,解离型浓度,Handerson-Hasselbach方程,、解离度：,酸酸碱碱促吸收,解离比例与吸收部位的p有关,6,、脂溶性：1）油水分配系数（Ko/w)大者易吸收 2）油水分配系数太大不易吸收： 不流动水层 类脂膜 分子量 3）影响经单纯扩散吸收的药物,7,分配假说药物的吸收取决于药物在胃肠道的解离状态和油水分配系数,分配假说意义：,促吸收方法,改变吸收部位p,改变药物的脂溶性：引进基团,8,胃部吸收的药物与pH-分配
3、假说一致小肠吸收的药物比pH-分配假说所测得值要高小肠吸收表面pH低于肠内小肠吸收面积大分子型与离子型药物的互相转化有膜孔途径吸收,注意,9,3.药物的溶出, 溶出 药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程 意义：难溶性药物吸收的限速过程。, 溶出速率： 在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。,10,崩解,漏槽状态（ sink state ）,溶出,吸收部位体液,（3）溶出理论,11,Noyes-Whitney方程: dC/dt =k S Cs,溶出速率常数,固体药物的表面积,药物的溶解度,提高溶出速率的方法？,溶出速度,12,(4）影响溶出速度的药物理化性质,溶解度 :溶解度与溶出速度呈正
4、比,弱酸性药物溶出速度与pH呈正比弱碱性药物溶出速度与pH呈反比,dC/dt =k S Cs,例弱酸性药物:,Cs = HA + A-,dC/dt =k S C0 1+ Ka / H+ ,提高溶解度的方法？,13, 粒子大小,14,S =（6/d）（W/D）,粒径和表面积关系：,粒径,药物重量,药物密度,粒径和表面积成反比,减小粒径措施：微粉化、固体分散技术意义：药物微粉化（ 5m ）吸收,例：药典规定，用于生产灰黄霉素制剂的原料药粒度 5m 85%,偶见50 m的颗粒,临界相对粒径,15,多晶型,稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢,无定型：与上相反,亚稳定型：介于两者之间 可缓慢渐变
5、成稳定型常温下较稳定,注意：1）制剂常选亚稳定型、无定型2）晶型可转变： 熔融和加热、粉碎与研磨、贮存,多晶型,16,1975年前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。研究发现：A、B、C三种晶型及无定型；A型熔点高：9193，结构中酯键水解速度慢，造成吸收不良，丧失药理活性，属无效型； B型熔点较低：8687，易水解，且速度较快，能释放出有效的氯霉素，被机体吸收。溶解度：B型=4A型血药浓度： B型=7A型中国药典及美英药典均规定使用B型为氯霉素棕榈酸酯混悬液的原料，且制剂中A晶型的量不得超过10%。,17,溶剂化物 定义：药物含有溶媒而构成的结晶 种类：水
6、合物：溶剂为水 有机溶剂化物 溶出速度： 有机溶剂化物无水物 水合物,18,(5) 提高难溶性药物溶出速度的方法1) 增加药物的溶解度 制成盐: 弱酸性药物制成碱金属盐 弱碱性药物制成强酸盐 制成无定型药物: 无需克服结晶能 加入表面活性剂: 降低表面张力 形成胶束 注: 浓度应低于临界胶束浓度(CMC)2) 增加药物的表面积 微粉化、固体分散技术3) 制成溶剂化物,19,4.药物在胃肠道中的稳定性,(1)影响稳定的因素： 1）胃肠道 pH 决定药物的解离度 2）胃肠道中的酶系：(2)加强稳定性的方法： 1）制成药物的前体物和衍生物： 青霉素G 氨苄西林 2）制成包衣制剂 3）与酶抑制剂合用,
7、20,（二） 剂型对药物吸收的影响,口服剂型生物利用度顺序：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂 片剂包衣片,21,（三） 制剂处方及制剂工艺对药物吸收的影响 1.制剂处方对药物吸收的影响 辅料：粘合剂、稀释剂、崩解剂等 药物间相互作用 药物与辅料间相互作用 2.制剂工艺对药物吸收的影响 混合与制粒、压片与包衣,22,某药厂生产抗凝血药双香豆素片多年，疗效一直较好。后因轻症病人常需服用半片，用时不便；该厂就将药片做大，中间刻上线条，以便分服。用后却发现此药无效。,23,药厂遂将新旧两种片剂进行试验，结果发现两种片剂在含量、崩解度以及当时药典规定的其他所有项目指标都是一致的，且全部合格。 之后在人工肠液中进
8、行溶出度试验，发现新药片的溶出速度比原制剂慢。 于是该厂增加溶出度试验为观察指标，改良了处方辅料及生产工艺，提供第三种片剂。 不久，病人又反映该片剂药效太强，服用后凝血酶原下降过多，出现出血倾向，必须降低服用剂量。,24,解离状态分子量脂溶性不流动水层外排转运器（P-糖蛋白）,溶解度粒径多晶型溶剂化物,透 膜,溶 出,想一想,25,利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法：、改变结构：提高脂溶性提高溶解度、增加表面积：减小粒径、改变晶型、成盐、制成衍生物或前体药、其它：包衣、与酶抑制剂合用等,26,3 Oral drug absorption and formulation design,一、
9、生物药剂学分类系统 （biopharmacutics classification system,BCS),BCS: 根据药物的体外溶解性和肠道渗透性高低划分药物类型的系统。,药物的BCS分类,类型 溶解度 渗透性, 高 高, 低 高, 高 低, 低 低,27,分类标准： 1.溶解性：在pH17.5范围，药物单次最高剂量 可溶解在不超过250ml水中，为高溶 解性药物. 2.剂量：WHO推荐的最大剂量（mg) 3.膜渗透性:药物在肠道的吸收大于9O， 为高膜通透性药物。,28,分类系统与有关参数的关系,1.吸收数(An),有效渗透率,肠道半径,药物的吸收时间,药物的滞留时间,意义： 反映药物在
10、胃肠道渗透性高低 An值大表明药物渗透性高,29,药物吸收分数与吸收数的关系,药物的溶出和剂量不限制吸收时,An=1.15 F90%An1.15 F90%,30,意义： 反映药物溶解性与口服吸收关系的参数 D01，属高溶解度药物 D01，属低溶解度药物,2.剂量数,药物的溶解度,溶解药物所需的体液溶剂,药物的剂量,31,3.溶出数,Dn反映药物的释放速率的参数，Dn值越小，表示药物溶出的慢,扩散系数,吸收部位滞留时间,药物粒子半径,溶出时间,32,小结：,高渗透性、大溶解度、较低剂量、饮用多量水、较小的粒子、增加在胃肠道滞留时间可增加F,33,BCS的应用： 二、 BCS指导剂型设计：,类：溶
11、解度与渗透率均较高的药物特点：吸收好，无生物利用度问题易于制成口服制剂对策：进一步提高溶解度意义不大 方法：制成胃肠道黏附剂 减少药物在胃肠道中的代谢和降解（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）,34,BCS的应用：二、 BCS指导剂型设计：,类：溶解度低但渗透率高的药物特点：药物的溶出是吸收的限速过程对策：提高口服制剂的溶出度 方法： 制成可溶性盐 制成无定型 加入表面活性剂 增加表面积 制成包合物 增加药物在胃肠道内的滞留时间,35,类：高溶解度、低渗透性药物 特点：透过生物膜是吸收的限速过程 对策：提高药物的透膜性 影响透膜因素：分子量、脂溶性、P-蛋白药泵等 提高方法：制成微粒给药系
12、统 增加在胃肠道滞留时间 制成前体药 抑制药物肠壁代谢及外排转运 加吸收促进剂等,36,类：溶解度与通透性均很低 特点：药物的溶出及跨膜转运均为限速过程 对策：通常考虑采用静脉途径给药。,37,三、预测药物吸收的体内外相关性：,FDA规定I类药物免做生物学实验 -生物豁免,38,一、 制剂学研究方法,（一） 崩解时限的测定方法1) 定义：固体制剂在检查时限内完全崩解或溶散成碎粒的过程2) 意义：崩解是溶出的前提崩解缓慢吸收3) 试验方法：片剂吊篮法,Section 4research methods and techniques of Oral drug absorption,39,崩解仪,4
13、0,（二） 溶出速率法,1、溶出速率 定义：固体制剂中的药物在规定的介质中溶出的速度和程度 测定 1）方法：转篮法（第一法）、桨法（第二、三法） 2）溶出介质：人工胃液及肠液、蒸馏水等 3）操作条件： 溶出速率评价：溶出速率参数,41,溶出仪,42,溶出是药物吸收限速过程的药物；治疗量与中毒量接近的药物；要求速效或长效的制剂；用于治疗严重疾病或急救用的药物等。,4）需做溶出速率试验的情况：,43,2、溶速率参数,测定方法：溶出研究中，每隔一定时间取样一次，测溶出百分率，对时间作图，求算参数。,44,参数求算方法： 1）单指数拟合模型 2）Higuchi方程 3） Ritger-Peppas模
14、型,时间（h） 1 2 3 4 6 7 8 10 12 13 14,溶出百分数 30 46 58 73 83 88 92 96 99 100 100,A片累积溶出百分率数据,45,1）单指数拟合模型：,常规坐标图,半对数坐标图,y = y (1 - e-kt),累积溶出百分率,药物溶出最大量,lg(y - y) =lgy - kt /2.303,46,使用条件： 以lg(y-y)对t作图为一直线溶出参数： k 求法: 线性回归求斜率，再求出k值. 评价: k值越大, 溶出速度越快。,47,2）Higuchi方程 数据处理： （1） 计算各释药量相应的时间平方根值 （2）以累积释药量对时间平方根
15、值作图 方程使用条件：图形为直线 Higuchi方程：Q = KH t,单位面积药物释放量,Higuchi系数,应用范围：药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂 药物释放情况研究,48,3）Ritger-Peppas模型 Mt / M = Ktn,累积释放分数,常 数,释放参数,应用：测定药物的释放机制,49,3、溶出曲线比较,评价指标：变异因子f1 相似因子f2,50,变异因子：f1,结果判断： f1在 0-15之间，且Rt与Tt在任何时间点溶出度的平均误差不15%,两制剂的溶出度相似。,51,相似因子f2,结果判断：f2在50-100之间，表明两制剂的溶出度相似或相同。利用f2的条件见教材P63
16、,52,二、 生物膜转运器细胞模型（自学）,三、体外吸收实验 1、组织流动室法 ： 2、外翻肠囊法 3、外翻环法,53,外翻肠囊法,特点： 操作简单，可测定不同肠段的吸收差异， 尤适用于难溶性药物检测， 操作时间较短（不超过2h)。,应用：定量描述药物的透膜性,54,四、在体动物实验,1.肠襻法2.肠灌流法,小肠单向灌流,小肠循环灌流,大鼠在体小肠循环灌流模型示意图,55,灌流速度,肠道进口药物浓度,肠道出口药物浓度,肠管半径、长度,应用：测定药物在肠道的吸收程度辅料对药物吸收的影响 吸收促进剂的转运能力、机制及毒性,56,肠道灌流法的特点,优点： 实验接近体内真是状态，与体内相关性好。缺点：
17、 要求实验动物数量多 药物必须是溶液状态 不能排除肠道代谢，肠壁吸附等，误差较大。,57,习题,1. 根据生物药剂学知识如何增加药物的口服吸收？ 2.何谓BCS系统？分类标准是什么？3.利用生物药剂学所学的知识如何提高类药物的生物利用度？,58,A型题1、一般认为在口服剂型中药物吸收速率的大致顺序A、水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂B、水溶液混悬液胶囊剂散剂片剂 C、水溶液散剂混悬液胶囊剂片剂 D、混悬液水溶液散剂胶囊剂片剂 E、水溶液混悬液片剂散剂胶囊剂2、多晶型药物中以（）有利于制剂的制备，因为其溶解度、稳定性较适宜A、稳定型； B、亚稳定型；C、不稳定型；D、 A、B、C均不是,59,3、在溶媒化物中药物的溶解度和溶解速度顺序为 A、水合物有机溶媒化物无水物； B、水合物无水物有机溶媒化物； C、有机溶媒化物无水物水合物； D、 无水物水合物有机溶媒化物4、用减少药物粒度的方法来改善吸收，仅在（）情况下有意义 A、吸收过程的机制为主动转运； B、溶出是吸收的限速过程； C、药物在碱性介质中较难溶解； D、药物对组织刺激性较大； E、药物在胃肠道内稳定性较差,60,X型题,1、促进药物吸收的方法有 A、制成盐类 B、加入口服吸收促进剂 C、制成无定型药物 D、加入表面活性剂 E、增加脂溶性药物的粒径,ABCD,
