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1、抗肿瘤药的常见不良反应及防治,肿瘤内科,肿瘤的化疗是肿瘤治疗的重要手段之一，化疗对于某些全身性肿瘤可作为首选的治疗方法，对多数实体瘤可联合手术作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处播散，而对晚期肿瘤则作为姑息治疗，减轻患者痛苦，延长生存期。,3,v,由于肿瘤细胞与正常组织细胞间缺少根本的代谢差异，化疗中使用的多数抗肿瘤药在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，会对机体的某些正常细胞、组织和器官造成损害，并且可能限制药物的用量、阻碍疗效的发挥。有些患者会因为不能耐受药物产生的不良反应而拒绝有效的化疗，因此对于抗肿瘤药的不良反应要予以重视，预防为主，及时处理。,4,根据抗肿瘤药所致的不良反应发生的时间不同，
2、临床将其分为：立即反应：局部刺激、恶心、呕吐、发热、过敏；近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器功能损伤；远期反应：诱发肿瘤、免疫功能抑制、不孕等,5,消化系统不良反应,常见的消化系统不良反应主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。,6,1、恶心和呕吐,是抗肿瘤药引起的最常见的早期毒性反应，恶心呕吐频率高且严重时，可引起水、电解质紊乱，消化道出血等症状。化疗引起的呕吐分为：急性呕吐：化疗后24小时内发生的呕吐迟发性呕吐：化疗24小时后发生的呕吐预期性呕吐：既往化疗中呕吐控制不佳，在下一次给药前发生的呕吐,7,根据抗肿瘤药致呕吐发生的频率，即致吐风险，分为以下四类：高致吐性药物（呕吐
3、发生率90%）：PDD（=50 mg/m2)、BCNU（250 mg/m2)、CTX(1500 mg/m2)、PCZ、DTIC、HN2、HMM等；中 致吐性药物（呕吐发生率30%90%）：CBP、ACTD、ADM、EPI、DNR、VP-16（口服）、IFO、CTX、伊马替尼、CPT-11、Ara-C(=1 g/m2)、替莫唑胺、 BCNU、等,8,低致吐性药物（呕吐发生率10%30%）：紫杉类、卡培他滨、西妥昔单抗、培美曲塞、GEM、VP-16、VM-26、MTZ、MMC、TPT、5-FU等；轻微致吐性药物（呕吐发生率10%）：氟达拉滨、吉非替尼、美罗华、NVB、VCR、VDS、BLM等,9,
4、治疗指数高的药物：5-HT3受体拮抗剂（格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼）；皮质类固醇激素（地塞米松）；N 1受体拮抗剂（阿瑞吡坦）。治疗指数低的药物： 甲氧氯普胺、丁酰苯胺、吩噻嗪类,10,ASCO 2006年修订的肿瘤患者止吐指南推荐：,1、治疗急性呕吐时，接受高致吐性化疗的患者及接受蒽环类和IFO联合化疗的患者，联合应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦； 2、接受除蒽环类和IFO联合化疗以外的中致吐性药物化疗的患者，联合应用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松；,11,ASCO 2006年修订的肿瘤患者止吐指南推荐：,3、预防化疗迟发性呕吐时，接受PDD和其他高致吐性药化疗的患者，联合应用
5、地塞米松和阿瑞吡坦。对于接受蒽环类药物和IFO联合化疗的患者，应用阿瑞吡坦单药治疗； 4、接受其他中致吐性化疗药的患者，单独应用地塞米松或5-HT3受体拮抗剂。,12,2、粘膜炎,化疗药物会影响增值活跃的粘膜组织，引起口腔炎、唇损害、舌炎、食管炎和口腔溃疡，治疗以对症治疗为主。,13,3、腹泻和便秘,持续腹泻需要治疗，以减少脱水、电解质失调等并发症的发生。5-FU、伊立替康（CPT-11）常引起腹泻。 CPT-11引起的腹泻为迟发性腹泻，为给药后24小时发生，中数腹泻起始时间为用药后5天，开始为稀便，迅速变成水样频繁腹泻，严重者引起水电解质紊乱而威胁生命。严重腹泻见于38%病人和14%的疗程。
6、,14,处理：首次出现水便后立即使用洛哌丁胺（易蒙停）2mg,每2小时，末次水便后仍维持12小时，最多用48小时为止。如48小时仍未控制，应加强输液，纠正电解质紊乱，同时用其它止泻药如奥曲肽。,15,造血系统不良反应,造血系统不良反应以WBC尤其是中性粒细胞减少最为常见，其次是PLT减少，严重时红细胞也会受到影响，其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。严重的骨髓抑制可出现感染、出血等并发症，甚至可危及生命。因此化疗前后密切监测血象的变化，预防骨髓抑制引起的并发症十分重要。,16,现有抗肿瘤药大多均有不同程度的骨髓抑制，其中较明显的药物有： 蒽环类药物、TPT、MMC、T
7、XT、TXL、VP-16、GEM、PDD、CBP、CTX、IFO、NVB、CPT-11、VM-26、VDS、HN2、MTX等,17,1、白细胞,化疗相关的中性粒细胞减少症（CIN）及其并发症，如伴发热的中性粒细胞减少（FN），是化疗药物最主要的剂量限制性毒性。 WBC4*109/L或PLT80*109/L时，应减少药物剂量；WBC3*109/L或PLT 60*109/L时，应停药； WBC1*109/L时应对患者进行隔离，预防感染； WBC0.5*109/L或出现感染症状时，应用抗生素治疗。,18,高龄、身体状况不良、血细胞计数低、化疗强（药物剂量及给药频率）以及肿瘤的类型等都是发生CIN的危
8、险因素。应用集落细胞刺激因子类药物可以降低发生CIN的风险，减轻CIN的程度，及缩短CIN的持续时间。GM-CSF或G-CSF能促进骨髓造血干细胞的增生、分化及成熟，并能提高中性粒细胞的功能，提高机体抗感染能力。其他具有生白作用的药物如鲨肝醇、利血生、生白安及激素类药物等，一般用于轻、中度白细胞减少。,19,2、血小板,PLT50*109/L时会有出血危险， PLT20*109/L时危险加大， PLT10*109/L时容易发生危及生命的中枢神经系统出血、胃肠道大出血和呼吸道出血等。防治血小板减少所致的出血时除应用止血药外，必要时可输注PLT悬液，可减缓合并症的发生。但PLT悬液作用短暂，并且可
9、能会产生抗PLT抗体。,20,重组人白细胞介素-11（rhIL-11）为促进PLT生长因子，可促进骨髓抑制后PLT的恢复。重组血小板生成素（rhTPO）与内源性血小板生成素具有相似的作用，可以刺激巨核细胞生长及分化。,21,3、红细胞,红细胞的半衰期较长，因此抗肿瘤药对红细胞及血红蛋白的影响较其他半衰期较短的血细胞影响小，只有出现严重贫血时才需要输血或应用重组人红细胞生成素（rhEPO）。,22,泌尿系统的不良反应,抗肿瘤药对泌尿的损害主要是肾实质损伤和泌尿道刺激反应。,23,引起肾实质损害的药物有：MTX、PDD、MMC、亚硝脲类等，其中尤以PDD的肾毒性最大且为剂量限制性，PDD可致肾小管
10、上皮坏死，严重时可致急性肾衰；MTX在正常的酸性尿液中易形成结晶而引起尿路梗阻和肾小管损伤。引起尿路刺激反应的有CTX、IFO、喜树碱等，主要是膀胱刺激引起的出血性膀胱炎、重者可致血尿。,24,防止泌尿系统的不良反应主要以预防为主。比较化疗前后肾功能指标的变化，及时调整药物剂量；应用大剂量PDD时应进行水化并应用利尿剂，保证24小时尿量在2000ml以上；应用大剂量MTX时应进行水化并应用水化，并应用利尿剂，保证24小时尿量在3000ml以上，同时还要服用碳酸氢钠碱化尿液保证ph6.5以减少药物结晶析出；应用大剂量CTX、IFO时给予美司钠解救。,25,肝脏毒性反应,肝脏的毒性反应主要为肝细胞
11、功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化。（1）肝细胞功能障碍：药物或其代谢产物直接作用引起，多为一过性的转氨酶升高，如病情进展或产生脂肪浸润和胆汁淤积。导致肝细胞损伤的药物有MTX、CLB、6-MP、Ara-c、VP-16、VCR、L-ASP等；,26,（2）静脉阻塞性肝病：是由于肝静脉内皮细胞受损所致，表现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大等。药物有：DTIC、6-MP、VCR等；（3）慢性肝纤维化：抗肿瘤药长期应用时强引起肝纤维化，如MTX。,27,通常肝损伤多为一过性的，停药后肝功能可迅速恢复。化疗期间应严密监测肝功能同时给予保护肝脏的药可减轻抗肿瘤药骊肝脏的损害：抗氧化剂如硫普罗宁、还原怀
12、谷胱甘肽；内源性保护因子如腺苷蛋氨酸、辅酶A、果糖二磷酸钠、ATP、肌苷；其它保肝药还有水飞蓟素、葡醛内酯、联苯双酯、甘草酸二铵、复方甘草甜素、复合维生素B等。,28,心脏毒性反应,蒽环类抗肿瘤药致心脏毒性作用最为突出，研究表明，约15%诊断为心肌病者曾接受过蒽环类药物治疗，常用如ADM、EPI、DNR、MTZ等。蒽环类的心脏毒性主要表现为两种类型：（1）急性：用药后数小时或数天之内即可发生，主要表现为窦性心动过速、心律失常、传导阻滞、心电图ST段下移、T波低平等，这类毒性与药物剂量无关，多可恢复。,29,（2）慢性：与药物的累积剂量有关，一般在末次用药后数月或数年出现，以充血性心肌病为主要表
13、现，症状包括：心动过速、心律失常、呼吸困难、心脏扩大等。药物的累积剂量是导致心脏毒性的重要因素。当ADM累积剂量为700mg/m2时，诱发心脏毒性的概率为18%，累积剂量为550 mg/m2时概率为7%，累积剂量小于400 mg/m2时概率为3%。EPI累积剂量达900 mg/m2时概率为4%。,30,其它引起心脏毒性的药物有IFO、PDD、5-FU、TXL、VLB，靶向药物曲妥珠单抗有明显的心脏毒性，单用此药发生心功能不全者占20%，而与蒽环类抗肿瘤药及CTX合用是时毒性更强。,31,化疗前后及化疗期间应注意监测患者心功能的变化，如心电图、心脏生化指标、超声心动图的变化等。化疗时除注意药物用
14、量外，联合应用VitE和辅酶Q10等药物能预防抗肿瘤药所致的心脏损害，改善心肌细胞能量代谢，增强和促进受损细胞的恢复。,32,肺毒性反应,抗肿瘤药引起的肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。常见的症状有干咳、呼吸困难、疲乏不适等，严重者出现呼吸困难加重、气促、紫绀等。引起肺毒性的常见抗肿瘤药物有：IFO、白消胺、BLM、BCNU、MMC、MTX、TXL、TXT、NVB、TPT、CPT-11、GEM以及酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等。,33,肺毒性反应,肺损伤是BLM最严重的不良反应，表现为非特异性肺炎到肺纤维化，甚至快速死于肺纤维化，与其它细胞毒药物的联合使用也能加重BLM的肺部毒性。BCNU可导
15、致急性肺纤维化还具有致迟发性肺纤维化的不良反应。吉非替尼最严重的不良反应是间质性肺炎。,34,对抗肿瘤药的肺毒性，目前尚缺乏有效的治疗手段。因此，在用药前对患者的综合情况进行全面评估以及严格掌握相关药物的剂量、疗程、禁忌证或监测其血浓度是至关重要的。对高龄、联合放疗、肾功能损害以及高浓度吸氧等高危患者，适当限制抗肿瘤药的总量、应用肺保护剂（如还原性谷胱甘肽、VitE）等可降低肺毒性发生的风险。,35,对已出现肺损伤的治疗方法是立即停药，应用皮质类固醇激素，抵制纤维母细胞的活性，减少液体的渗出，控制纤维化的发生、发展，缓解呼吸困难等症状，同时配合应用有效的抗生素来预防感染以及低流量氧气吸入，可改
16、善临床症状，获得一定效果。,36,神经系统的毒性反应,包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性。前者包括感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等；后者包括 躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。引起神经毒性的常见药物有铂类、 TXL、PCZ、VCR、 IFO等，神经毒性大多与剂量相关。,37,神经毒性是TXL常见的不良反应，表现为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常等。大多数病例的毒性反应表现在感觉系统，而不涉及运动系统症状，毒性与剂量密切相关。一般情况下，TXL剂量超过200mg/m2时，大多数病例均能观察到神
17、经毒性，中毒症状一般在给药后2天出现，可持续数日甚至数月。,38,PDD的神经毒性主要表现为 神经末梢障碍，上下肢麻木感、感觉迟钝，视神经乳头水肿和球后视神经炎。CBP的神经毒性较小。而第三代铂类制剂如OXA神经毒性反应受剂量影响，主要表现在外周感觉神经，如肢体末端感觉障碍，急性毒性也时有发生，表现为口周感觉迟钝、急性喉痉挛、颌痉挛、舌部感觉异常等。,39,对于轻度的神经毒性，一般不考虑药物治疗的措施；对于中度神经毒性，可以采用相应的药物治疗来减轻症状，如VitB1、VitB6、对乙酰氨基酚、阿米替林、非麻醉性或麻醉性止痛药、神经生长因子等；对于重度的神经毒性，可以考虑减少用药剂量或停止使用。
18、,40,过敏反应,抗肿瘤药的过敏反应发生率为5%15%。引起过敏反应的常见药物有：L-ASP、PYM、BLM、紫杉类、蒽环类、鬼臼类等，其中以L-ASP、TXL所致的过敏反应较常见。二者引发的过敏反应均为I 型过敏反应，表现为皮疹、瘙痒、血管性水肿，支气管痉挛，低血压等。,41,过敏反应的处理以预防为主，如应用L-ASP之前应做皮试。严格按说明上的剂量给药及做好相应的预处理，用药期间严密观察患者情况，以便过敏反应发生时及时处理。一般过敏反应的防治以激素治疗为主。,42,皮肤及附属物毒性反应及处理,主要指输注部位皮肤损害、皮疹、脱发等由抗肿瘤药物导致的直接或间接的皮肤及其附属物损害。,43,（1
19、）药物外渗所致的皮肤毒性反应,抗肿瘤药从血管外渗到周围组织时，会导致皮肤组织不同程度的局部损害，轻则引起局部疼痛、静脉炎，重则引起局部皮肤水疱、溃疡、皮下组织坏死，甚至导致功能障碍。如：蒽环类、MMC、长春碱类等可导致皮肤严重坏死；铂类、BLM、5-FU、TXL等可致中度损害；L-ASP、BCNU、DTIC、MEL、TSPA、MTX等对皮肤的刺激反应较轻。,44,抗肿瘤药外渗性皮肤损伤的原因,与药物的毒性、患者的血管因素及医护人员的操作技术有关。药物的毒性直接影响血管的弹性、通透性等，如碱性药物NVB可使血管内CO2蓄积，血管内压力升高，血管的通透性升高，易发生药物外渗，报道NVB致静脉炎发生
20、率达36.1%89.5%。反复化疗的病人易发生静脉炎、血管硬化、管壁弹性下降、静脉萎缩变细、管壁变薄、脆性增加等病变，药物易外渗。,45,抗肿瘤药多为细胞毒性药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有损伤作用。不同类型的抗肿瘤药外渗后导致皮肤操作的机制不同，主要有：a、通过脂溶性作用破坏细胞膜，导致细胞溶解死亡，如植物碱类或鬼臼乙苷类药物；b、抗肿瘤药与组织细胞DNA结合，导致组织细胞坏死，坏死的细胞释放药物及代谢产物（如自由基等）继续破坏周围正常细胞，使损伤不断扩大，影响组织的愈合，形成慢性的损伤过程。,46,抗肿瘤药外渗性皮肤损伤的临床表现,抗肿瘤药外渗性损伤为皮肤局部毒性反应，可出现皮肤
21、红斑，局部溃疡，以及深部结构如肌腱和关节损伤。按WHO的抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准皮肤毒性分为0度：0度：皮肤无红斑；度：皮肤有红斑；度 ：皮肤有干性脱皮、水泡、瘙痒； 度：皮肤有湿性脱皮、溃疡；度：皮肤有剥脱性皮炎、坏死。,47,不同类型的药物外渗后发生组织损伤的时间亦有差异，蒽环类药物、氮芥和植物碱类药物可缓慢引起损伤；蒽环类药物外渗时经常会感到刺痛，710日后出现药斑、发热和疼痛，可发展成溃疡，难以愈合。,48,有些抗肿瘤药有“回忆现象”（recall phenomenon即损伤愈合后其他部位再输注同种抗肿瘤药，原先部位再次出现损伤的现象)，许多文献报道，一侧手臂输过MMC后，
22、对侧手臂再次给药，原部位也可出现溃疡。,49,按损伤程度，分为刺激剂和糜烂剂,刺激剂：烷化剂：卡氮芥、氮烯咪胺、环磷酰胺、IFO、美法仑、塞替派抗代谢药物：阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨、雷替曲塞、甲氨蝶呤其他化疗药：伊立替康、VP-16、顺铂、卡铂、奥沙利铂、米托蒽醌,50,糜烂剂,烷化剂：氮芥；蒽环类：柔红霉素、阿霉素、EPI、去甲氧基柔红霉素；长春花碱类：长春新碱、长春花碱、NVB；紫杉烷类：紫杉醇、多西紫杉醇；其他：更生霉素、MMC。,51,刺激剂外渗后，可引发炎症反应、疼痛、肿胀及静脉炎，并沿静脉出现硬结、色素沉着、灼烧感、红斑或触痛。这些症状有自限性，一般不留后遗症。,52,糜烂剂外
23、渗后可引起严重的组织损伤和坏死，这类药物外渗后可立即出现症状，也可在外渗后几天或几周内出现症状。一般病人先诉注射部位疼痛、灼烧感、轻微红斑、瘙痒、肿胀，随着时间过去，红斑和疼痛加重，出现皮肤褪色、硬化，并可发展到脱屑或起疱；这类病例多数发生组织坏死、焦痂、溃疡形成，形成的溃疡为无痛性，缺少肉芽组织，几乎没有上皮细胞生长。,53,抗肿瘤药外渗的预防,据统计，抗肿瘤药物外渗性皮肤损伤占0.6%6%，外渗以预防为主，合理有效地预防可明显减少局部不良反应的发生。做好预防应做好几个方面：1、用药前，告知病人可能出现药物渗漏的危险性，教育病人发生外渗时的症状，应对措施等相关知识。2、48小时内在输液部位上
24、方有过穿刺者不宜在此部位给药。,54,3、应用糜烂剂时，建议深静脉置管，尤其是输液时间长者（超过1小时）。4、选择的穿刺部位远离肌腱、神经或动脉，不宜选择小的静脉，不选择有水肿或神经性功能障碍的肢体进行穿刺，也不选择静脉压力高的部位穿刺。5、如果从外周血管给药，穿刺部位选择前臂而不是手，因为一旦发生外渗，前臂的组织和肌肉可防止药物伤及韧带、神经和骨。,55,6、确定穿刺针头插入静脉内；给药前用生理盐水或5%葡萄糖注射液冲管至少5分钟，输液结束后再冲管。7、告知病人，若在输液过程中出现疼痛等不适症状，立即通知护士。8、开始给药速度要慢，病人出现不适症状，立即停止输液，护士应尽快回吸输液管，尽可能
25、抽出外渗药物，然后拔除穿刺管，此部位不再输液，并向医师反应病情。,56,抗肿瘤药物外渗的处理,刺激剂外渗后应拔除输液管，48小时内抬高患肢，以利于血液回流，促进局部外渗药物的吸收，并进行冷敷或热敷。热敷可使血管扩张，稀释外渗药物，加快外渗药物的吸收与分散，减轻皮肤伤害；而冷敷引起静脉血管收缩，使外渗药物局限，减少渗漏，提高毒性代谢产物的降解，另外持续冷敷2448小时能降低局部温度及组织耗氧量，延缓局部组织的坏死速度；冷敷或热敷也可减少局部炎症反应和疼痛。,57,糜烂剂外渗后除了拔除输液管、抬高患肢外，还要给予相应的解毒剂，并进行冷敷或热敷，长春花碱类药物外渗应行热敷，因为动物模型证实冷敷增加溃
26、疡发生率，而所有其他糜烂剂外渗后建议冷敷。,58,（2）手足综合征,是卡培他滨常见的不良反应，最高发生率可达68%，5-FU引起的也不少见。临床主要表现为指（趾）热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛。反应多具有自限性，但再次给药后会再次出现。用上述药时可配合口服大剂量VitB6（300mg/d），可以减少发生，同时缓解症状，另外在手足局部涂抹含绵羊油的乳膏剂或尿素等可减轻皮肤的脱屑、溃疡、疼痛等症状。,59,（3）皮疹,多数抗肿瘤药都可不同程度的引起皮疹。靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗最常见的不良反应为皮疹，表现为痤疮样囊泡型皮疹，主要分布在面部和躯干的上半部，无瘙痒感，多在用
27、药1周后出现，多可自愈。,60,（4）脱发,也是抗肿瘤药的常见不良反应，但大多是可逆的，通常在停药后12个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理，若需预防可用头皮止血带或冰帽降温减少到达毛囊的药物量以减少脱发。,61,栓塞性静脉炎,输注抗肿瘤药的静脉部位会发生疼痛、皮肤发红，长期用药会致皮肤色素沉着，脉管呈条状变硬及静脉栓塞等。其中容易引起静脉损伤的药物有HN2、5-FU、NVB、蒽环类药物等。,62,为避免栓塞性脉管炎现多采用深静脉置管，可以减少患者痛苦。局部常用具有扩血管作用的硫酸镁、硝酸甘油、肝素凝胶等，可起到减轻水肿、增加血流、抑制血栓形成等作用。加外可用红外线、超短波理疗等作为以上疗法的辅助治疗。,
