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1、第二十四章 血液及造血系统药理,主要内容抗贫血药物促凝和抗凝药物影响纤维蛋白和血小板的药物升白药物扩充血容量及酸碱平衡调节药物,第一节 抗贫血药 贫血：循环血液中RBC和Hb量低于正常值正常值 RBC(万/mm3) Hb(g%) 男 450550 12.516 女 380460 11.515,缺铁性贫血可用铁剂治疗巨幼红细胞性贫血、恶性贫血可用叶酸和维生素B12治疗再障是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难,（1）缺铁性贫血 （2）巨幼红细胞性贫血叶酸缺乏所致（3）恶性贫血维生素B12缺乏所致（4）再生障碍性贫血骨髓造血功能 障碍所致,贫 血 的 类 型,一、铁剂常用药物硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、右
2、旋糖酐铁,体内的铁约95%用于合成Hb 铁也是肌红蛋白、细胞色素系统、过氧化物酶等必要成分 铁缺乏可引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血,吸收形式与部位 口服铁剂以无机Fe2+形式在十二指肠及空肠上段吸收(食物中铁均为Fe3+ )2. 转运 吸收后进入骨髓供造血，或与肠粘膜转铁蛋白结合以铁蛋白形式储存3. 消除 从肠粘膜细胞脱落；经胆汁、尿液、汗液排出,铁的吸收利用, 促进吸收的因素 胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸可促进Fe3+ Fe2+ 妨碍吸收的因素 胃酸缺乏、抗酸药、高磷、高钙、鞣酸等使铁沉淀；四环素等与铁络合,影响铁吸收的因素,造成缺铁的原因 营养不良、需要量摄入量 铁吸收障碍(胃肠疾
3、病、胃酸缺乏、慢性腹泻等)； 长期病理性失血(寄生虫、痔疮、月经过多等),临床应用,1. 治疗缺铁性贫血P.O铁剂1W，血液中的RBC即可上升、23W后Hb明显上升，13M可达正常值为使体内铁贮恢复正常，待Hb正常后尚需减半量继续服用23M,2. 对慢性病理性失血，必须纠正病因,制剂类型及选用,1. 硫酸亚铁：片剂，吸收率高，适用于轻、中度缺铁性贫血2. 枸檬酸铁胺糖浆：吸收率低但刺激性小，用于不能吞服片剂的小儿3. 右旋糖酐铁：针剂，适用重症患者或口服不能耐受者,不良反应,小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，呕吐、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。救治：1%碳酸氢钠洗胃、特
4、殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁,l. 胃肠道反应多见，饭后服可减轻；2. 引起便秘，铁与肠腔中硫化氢结合，硫化氢对肠壁的刺激减少；3. 肌注可致局部刺激疼痛；4. 过量可致铁中毒,二、叶酸(folic acid),1. 叶酸：广泛存在于动植物食品中，少量可由结肠细菌合成，人体必须从食物中获得叶酸,2. 叶酸代谢：食物中叶酸进入体内，在二氢叶酸还原酶作用下形成有活性的四氢叶酸，作为一碳基团的传递体，参与嘌呤、嘧啶等物质的合成,3. 叶酸缺乏 一碳基团转移受阻，影响脱氧核苷酸的合成，(胸腺嘧啶核苷酸)，导致DNA合成不能，细胞分裂与增殖抑制，出现细胞增大、胞浆丰富、细胞核中染色质疏松分散，表
5、现为巨幼红细胞性贫血(胃炎、舌炎),临床应用 治疗各种原因引起的巨幼红细胞性贫血，尤其对营养性巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血疗效好,三、维生素B12,为含钴复合物，存在于动物肝、肾、心脏以及蛋、乳类食品中 人体维生素B12必须从外界摄取，为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需 药用维生素B12为氰钴胺和羟钴胺,体内过程 维生素B12必须与胃壁细胞分泌的“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收 胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”,维生素B12代谢 维生素B12从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进四氢叶酸的循环利用，因此维生素B12缺乏会导致叶酸的
6、缺乏,维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，合成异常脂肪酸，与神经髓鞘的类脂结合，影响正常神经鞘磷脂合成，出现神经损害症状,临床应用 主要治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血； 也作为神经系统疾病、肝脏疾病的辅助治疗,有神经症状的巨幼红细胞性贫血必须用维生素B12治疗,第二节 促凝药与抗凝血药,WBC,PLT,RBC,纤维蛋白将RBC缠绕,纤维蛋白原(fibrinogen)凝血酶原 (prothrombin)组织凝血激酶 (tissue thromboplastin)Ca2+因子前加速素(proaccelerin)前转变素 (proconvertin)抗血友病因子(zntihenophilic
7、factor)血浆凝血激酶 (plasma thromboplastin component)Stuart-Prower因子血浆凝血激酶前质 (plasma thromboplastin antecedent)接触因子(contact factor) 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor),凝血因子（blood clotting factors）,激肽释放酶原 高分子激肽原,外源性途径（组织因子，）,IX,IXa,VIIIa,Ca2+ PL,X,Ca2+PL,Xa,Ca2+,XIa,XI,HK,XIIa,XII,Va,Ca2+PL,II,IIa,内源性途径（异物
8、表面）,XIII,I,Ia,XIIIa,CLIa,VIIa-,2.血凝过程,Ca2+,Ca2+,通过激活某些凝血因子，使血液凝固性增强，防治由于凝血功能低下导致的出血性疾病的药物,促凝血药(coagulants),维生素K(vitamine K),药理作用 维生素K是催化凝血因子活化反应的-羧化酶的辅助因子，通过由氢醌型转化为环氧型，将凝血因子、 活化，维生素K在NADH作用下，还原为氢醌型,临床应用 维生素K缺乏症 阻塞性黄疸、胆瘘、早产儿、小儿慢性肠炎、广谱抗菌药物应用、肝脏疾患 抗凝药物过量中毒双香豆素类、水杨酸类过量 胆道蛔虫引起的胆绞痛,不良反应静脉注射速度过快时，引起血压急剧下降，
9、危及生命；口服K3、K4引起恶心呕吐；对G-6-PD缺乏者可诱发溶血；诱发新生儿高胆红素血症、溶血、黄疸,维生素K主要有4种植物中含K1；大肠杆菌合成K2；人工合成K3、K4K1、K2为脂溶性的；K3、K4是水溶性的,通过干扰凝血因子，从而阻止血液凝固的药物,抗凝血药(anticoagulants),D-葡萄糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列分子量为530 kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,肝素(heparin),化学结构与来源,1.作用基础： 增强抗凝血酶(antithrombin , AT)活性 体内、体外均有强大抗凝作用,药理作用,AT是凝血酶及因子a 、a 、a、a等含丝氨酸的蛋
10、白酶的抑制剂与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT凝血酶复合物而使酶灭活肝素可加速这一反应达千倍以上,肝素与AT所含的赖氨酸结合后引起AT构象改变，使AT所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合一旦肝素AT凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT结合AT凝血酶复合物可被网状内皮系统消除肝素分子越长则抑制凝血酶活性的作用越强,2. 降脂作用,使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL停药后 “反跳”,肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收，需静脉给药，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100、400、80
11、0U/kg，抗凝活性t1/2分别为1、2.5和5小时肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长,体内过程,血栓栓塞性疾病防止血栓形成与扩大(深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞) 弥漫性血管内凝血(DIC)早期应用可防止纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭导致的继发性出血 心血管手术、心导管、血液透析等抗凝,临床应用,自发性出血 解救：注射鱼精蛋白(protamine)血小板缺乏早产及胎儿死亡过敏反应骨质疏松(长期用药),不良反应,低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparins，LMWHs),依诺肝素(enoxaparin lovenox),替地肝素(tedelparin frag
12、min),对a抑制作用强，对其他凝血因子抑制作用弱降低出血风险；与血小板第四因子(PF4)亲和力低较少引起血小板减少症；t1/2比肝素长24倍每日一次即可,与肝素比较,口服抗凝药,香豆素类 Coumarin anticoagulants,华法林（warfarin）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol）,拮抗维生素K 抑制维生素K由环氧化物型向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用 影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段,药理作用,香豆素类,对已形成的凝血因子无抑制作用抗凝作用出现时间较晚需812h后发挥作用，13d达高峰
13、停药后抗凝作用尚可维持数天,特 点,香豆素类,口服吸收完全与血浆蛋白结合率为90%99%t1/2为1060 h主要在肝及肾中代谢,体内过程,香豆素类,防治血栓形成性疾病房颤及瓣膜病所致栓塞心脏瓣膜修复术肺栓塞、深部静脉血栓,临床应用,不良反应,自发性出血,香豆素类,食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用保泰松等可置换血浆蛋白使本类药物作用加强水杨酸盐、西咪替丁等因抑制肝药酶使本类药物作用加强巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶使本类药物作用减弱,药物相互作用,香豆素类,第三节 纤维蛋白溶解药 (fibrinolytic drugs),使纤溶
14、酶原转变成纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，促进血栓溶解 溶栓药(thrombo1ytic drugs) 治疗急性血栓栓塞性疾病 对形成已久并已机化的血栓无作用,目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血 组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特异性，但仍有出血并发症，半衰期短 采用生物工程学方法研制开发高效而特异的纤溶药前景看好,C组-溶血性链球菌产生的蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白 人体内有链球菌抗体，可中和链激酶，故首次剂量宜大，以中和抗体,链激酶(streptokinase, SK),静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗死面积减少，梗死血管重建血流深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞须早期用药血栓形成6h内疗效最佳,临床应用,不良反应出血过敏,禁忌证出血性疾病、严重高血压、消化性溃疡、近期应用抗凝药物者、手术前、链球菌感染,由人肾细胞合成，无抗原性临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显 价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者 不良反应为出血及发热，较SK少 禁忌证同SK,尿激酶(urokinase, UK),课后复习题,贫血的种类及治疗方法影响铁剂吸收的主要因素叶酸及维生素B12在治疗贫血中的作用维生素K的促凝机制肝素与香豆素抗凝作用的异同,
