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1、子宫颈癌与HPV感染,宫颈癌与hpv,子宫颈癌与HPV感染宫颈癌与hpv,宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，2008年全球宫颈癌新发病例529800，死亡275100，其中86%在发展中国家。宫颈癌的预防是一个全球迫切解决的公共健康问题。,宫颈癌与hpv,宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，2008年全球宫颈,子宫颈癌仍是威胁中国妇女健康和生命的主要杀手,中国宫颈癌发病率新发病例130，000/年 占世界新发病例的 28%宫颈癌死亡病例20，000 30，000/年宫颈癌发病有明显 年轻化趋势,宫颈癌与hpv,子宫颈癌仍是威胁中国妇女健康和生命的主要杀手中国宫颈癌发,In the
2、 late 70s was able to isolate HPV 16 in around 50% of allCervical Cancer Biopsy material,2009,宫颈癌与hpv,In the late 70s was able 2009,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,目前已知，99.7%宫颈癌患者有人乳头瘤病毒（HPV）感染，其中超过70%的病例为HPV16和18型感染。,宫颈癌与hpv,目前已知，99.7%宫颈癌患者有人乳头瘤病毒（HPV）感染，,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,宫颈癌
3、与hpv,只有持续的HPV感染（Persistence of HPV）才会发生CIN或CC,HPV infection平均824月可发生CIN1、CIN2、CIN3再平均812年可发生浸润癌（Invasive Cervical Cancer，ICC）,宫颈癌是常见HPV感染发生的偶然事件，却具有必然性。,宫颈癌与hpv,只有持续的HPV感染（Persistence of HPV）,HPV感染，特别是高危型、持续性感染引起子宫颈癌前病变（子宫颈上皮内瘤变，CIN）和子宫颈癌,CIN 1 - 30%CIN 2 - 55%CIN 3 - 65%CC - 99.8%HPV 16、18 RR：100-1
4、50-250,宫颈癌与hpv,HPV感染，特别是高危型、持续性感染引起子宫颈癌前病变（子宫,HPV & CC是必然的，还是偶然的HPV CC,只有宫颈上皮的HPV持续性感染才可能诱发肿瘤形成 必然的！必要的！单纯HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主发生癌 偶然的！有条件的！,宫颈癌与hpv,HPV & CC是必然的，还是偶然的HPV C,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,HPV病毒结构,HPV DNA是乳头瘤病毒基因组，为双链环状DNA，拥有8000个碱基对。 HPV DNA编码六个早期开放读码边框（E1,E2,E4,E5,E6和E7）及2个晚期读码边框（L1和L2)。L1和L2蛋白构建病毒衣壳
5、，在感染的较迟阶段表达于表皮浅层。在病毒基因组与宿主细胞基因组融合时候会脱落，导致病毒基因不完整，检测失效。,宫颈癌与hpv,HPV病毒结构HPV DNA是乳头瘤病毒基因组，为双链环状D,病毒特点,45nm-55nm、小型环状双链DNA 病毒在自然界中稳定性好，即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月表面密布壳微粒（72个），无包膜的核衣壳结构，88%是病毒蛋白(包括L1主要衣壳蛋白和L2）,侵染特点,常见症状,引自国际病毒分类委员会官方网站,HPV病毒,宫颈癌与hpv,病毒特点45nm-55nm、小型环状双链DNA 病毒侵染特点,病毒特点,攻击和感染的靶细胞主要是：具有高度增殖能力的黏
6、膜上皮细胞，即基底层细胞，具有高度的组织特异性基底层细胞常覆有几层分化成熟细胞，所以一般只有物理保护屏障受损时，病毒才有机会进入基底层细胞子宫颈鳞状、柱状上皮连接处的上皮细胞，结构类似基底层细胞，且容易损伤，故容易感染HPV病毒免疫逃逸性：HPV 感染一般不引起强烈的免疫反应, 不伴随炎症,侵染特点,常见症状,HPV病毒通过皮肤、粘膜表面的微小创口侵入,HPV病毒,宫颈癌与hpv,病毒特点攻击和感染的靶细胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮,HPV 病毒侵染宿主细胞的过程,角质层 (28-56天)透明层颗粒层 （14天）棘细胞层（14-42天)基底层 基因转录 （13-19天）真皮,E6/E7
7、表达,增进细胞分裂。HPV病毒DNA随着细胞的分裂和分化逐步上移,随着细胞分化,E1,/E2/E4/E5蛋白表达. E1/E2/E4涉及病毒基因组复制, E5 编码转化蛋白。,当被感染细胞进入分化末期，L1/L2 外壳蛋白表达. 新病毒随着死亡的皮肤细胞分散脱落。,宫颈癌与hpv,HPV 病毒侵染宿主细胞的过程角质层,人乳头瘤病毒的入侵方式,From Lowy & Schiller, J Clin Invest 116:1167-73, 2006,宫颈癌与hpv,人乳头瘤病毒的入侵方式From Lowy & Schille,HPV感染宫颈的临床时期和基因组存在方式,1）感染早期：活动性感染 游
8、离态：细胞中可出现多拷贝数完整的封闭环状病 毒DNA, 与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态。 2）感染中期： 混合态： 游离和整合的病毒同时存在，即 活动性感染和潜伏性感染同时发生。3）长期感染： 整合状态：没有完整的病毒DNA 存在, 于 E1 /E2区病毒DNA断裂或丢失, 形成线状 双链DNA, 与宿主细胞基因组发生整合， 也就是潜伏性感染。,宫颈癌与hpv,HPV感染宫颈的临床时期和基因组存在方式 宫颈癌与hpv,A、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体 B、暴露L2易感位点，被 前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化 C、之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二
9、受体结合,HPV 病毒侵染宿主细胞的过程（一）,宫颈癌与hpv,A、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体 HPV,内涵体,病毒基因组和L2的复合体释放,胞吞作用,病毒通过胞吞作用进入基底细胞，24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制。然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动，细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续传播 。,HPV 病毒侵染宿主细胞的过程（二）,宫颈癌与hpv,内涵体病毒基因组和L2的复合体释放 胞吞作用病毒通过胞吞作,HPV感染宫颈细胞的免疫清除与免疫逃逸反应图解,CD8 Cell,细胞毒性T细胞,APC,CD4 Cell,
10、辅助T细胞,B Cell,浆细胞,抗体,IL-2, IL-4, IL-5,IL-2,Class I MHC,Class II MHC + TCR,HPV 病毒,HPV L1 壳蛋白,吞噬细胞系统,MHC=主要组织相容性复合物APC=抗原表达细胞TCR=T-细胞受体,吞噬细胞系统的 L1 抗原表达细胞,免疫逃逸的癌细胞,HPV病毒感染引起宿主细胞核发生棘突状改变，使T细胞免疫系统失去L1结合位点,Ig M,T细胞系统的 L1 抗原表达细胞的免疫清除,HPV感染细胞,Th-2,Th-1,APC,浅表细胞,基底细胞,宫颈癌与hpv,HPV感染宫颈细胞的免疫清除与免疫逃逸反应图解CD8 Ce,高危型H
11、PV病毒感染的分子机制与致癌的关系,“潜伏性感染”是高危型HPV病毒刺激和干扰宿主细胞基因组（DNA）正常功能和特性、最终引发癌症的主因,宫颈癌与hpv,高危型HPV病毒感染的分子机制与致癌的关系 “潜伏性感,HPV感染模式的临床意义,活动性感染（Active Infection）：病毒感染宿主细胞后，在宿主细胞核内完成病毒的复制、表达、包装、释放等全部遗传过程。诱发临床症状，主要通过性生活继续传染。 潜伏性感染（Latent Infection）：不形成完整病毒颗粒，不表现临床症状，病毒DNA整合到宿主细胞基因组DNA上。由于其不断刺激、干扰细胞基因组的正常性质和功能，又不受细胞基因组调控系
12、统的调控，最终导致宿主细胞基因组发生癌变。,活动性感染,潜伏性感染,宫颈组织受伤机体免疫抑制,持续感染,宫颈癌与hpv,HPV感染模式的临床意义 活动性感染（Active Infe,高危型HPV病毒感染的科学治疗观点,高危型病毒感染的两种方式“活动感染”和“潜伏感染”与“一过性感染”和“持续性感染”相关。 病毒感染初期是带有外壳的完整病毒，病毒DNA不整合到宿主细胞DNA中，因此容易被识别，是清除病毒感染的最佳阶段。 从“一过性感染”转为“潜伏性感染”，再清除病毒就比较困难了。 因此，早查、早干预，及时清除病毒是防治宫颈癌的科学观念。,宫颈癌与hpv,高危型HPV病毒感染的科学治疗观点 宫颈癌
13、与hp,清除高危型HPV病毒应该实行个性化治疗,人体免疫功能不同，影响因素众多,免疫力影响因素：个体基因易感性年龄情绪身体状况同一个人不同时期,宫颈癌与hpv,清除高危型HPV病毒应该实行个性化治疗 人体免疫功能不同,激活机体局部免疫系统，特别是细胞免疫功能，识别和清除被感染病毒的细胞，进而清除HPV感染。当HPV为潜伏性感染（DNA整合状态）时，免疫系统识别和清除困难，需要较长的治疗时间。,激活机体局部免疫系统,宫颈癌与hpv,激活机体局部免疫系统，特别是细胞免疫功能，识别和清除被感染病,宫颈癌与hpv,宫颈癌与hpv,接种人群：,1.主要目标年龄人群：发生首次性行为前的女孩，年龄范围9-13岁2.次要目标人群：较多的女性青少年和年轻妇女3.不推荐降男性HPV疫苗接种列为优先重点，特别在资源有限的地区,宫颈癌与hpv,接种人群：1.主要目标年龄人群：发生首次性行为前的女孩，年,接种程序,1.15岁以下的女孩：间隔时间为6个月的2剂次接种程序（行活跃期之前）2.年满15岁的女性：3剂次接种程序（0、1/2、6个月）3.免疫功能低下者合/或HIV感染女性：3剂次接种程序（0、1/2、6个月）,宫颈癌与hpv,接种程序1.15岁以,
