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1、制药GMP两大系统的 管理和维护,浙江康莱特药业有限公司 冯桂芳 2010.7.22,介绍内容,1、空调净化系统简介2、空调系统的管理和维护3、工艺用水系统的简介4、工艺用水系统的管理和维护,1.1厂址的选择和外围环境要求,应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。（远离应远离市政交通干道等污染场地（50m)生产区内（外）人流、物流宜分开。,1.2 洁净区的概念,净化：为达到必要的空气洁净度而除去污染物质的过程。洁净区不仅是 “净化”，而是对换气次数、静压差、温度、湿度、照度等都有要求。洁净区是空气的洁净度能达到一定要求的级别，其主要功能是控制微粒和细菌的污染。对于洁净区的质量来
2、说，设计、施工和运行维护管理各占三分之一。,1.3洁净区的要求,布局：按生产工艺流程布置，流程尽可能短，减少交叉、往复，人流、物流走向合理。按，洁净度级别从低到高由外向内。同一洁净区内或相邻洁净室（区）间防止交叉污染；不同级别洁净室（区）之间有气闸室或防污染措施温、湿度：与生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度1826，相对湿度45 % 65%。,1.4净化系统的主要组成,进风罩(防昆虫、树叶、大脏物)消声器、风量调节器（自动）、节气阀（固定调节)、加热器、表冷除湿器、加湿器、过滤器（除粒除菌）、风管。,1.5空气送风回风系统（1）,系统设计时应合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中产生大量有害
3、物质或气体的生产工序不应利用回风，应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施，如中效过滤排风机组。,1.6空气送风、回风系统(2),回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净区。送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。,1.7净化空调新风、换气量,新风量一般约为总风量的10%。（洁净区的空气在正压的作用下，通过门窗、壁板等围护结构缝隙无组织地不断的往外渗漏，要保证室内一定的正压值不至下降，就得补充渗漏空气等值的新风，并满足人员需要）换气次数： 100级要达到垂直层流0.25m/s，水平层流0.35m/s， 10,
4、000级换气次数不小于25次/h， 100,000级换气次数不小于15次/h。,1.8洁净室空气洁净度级别表,1.9洁净区环境的污染源,工作人员：最大污染源。携带外界的尘粒、身体散发大量皮屑等都带菌，人员带入微粒占非产尘洁净区固体微粒的80%。物料：非完全清洁彻底的非无菌的用具、器械和物料设施表面脱落物。生产中：固体物料的机械粉碎研磨、粉状物料的混合、筛粉，及轧盖等机械运动产生微粒。,1.10空气净化处理(控制微粒污染),过滤器：有效控制送入室内空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌； 气流组织：由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风
5、口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平.维持压差：1998年修订版GMP规定空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差大于5Pa，洁净区与室外的静压差大于10 Pa。防止外界污染或交叉污染从门或各种有可能的缝隙部位侵入。,1.11净化系统的核心过滤器,百级、万级、十万级的空气过滤器应采用初效、中效、高效三级过滤，三十万可用亚高效代替高效。干式纤维过滤器滤尘机理 ：截留筛滤比滤材孔径大的尘粒，使空气净化。过滤器的性能指标有：效率、阻力、容尘量、风速和滤速。,1.12净化系统的三级过滤,2.
6、1净化空调系统日常维护,初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗（SOP规定），晾于后也可重复使用，也可直接更换；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。,2.2对进入洁净区人员的管理（1）,人员培训：个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。建立洁净、无菌、微粒、微生物交叉污染等的概念和意识。制定洁净室（区）工作人员个人卫生要求 如：勤剪指甲、勤换衣服、勤洗澡，不化妆,不佩带饰物,手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品、无多余动作等建立人员进入洁净区人员的净化程序（如何更衣穿衣、洗手、消毒等）考虑接触产品操作人员手的
7、再次消毒方式,2.3对进入洁净区人员的管理（2）,洁净区人员健康管理建立对人员健康要求的建立人员健康档案，直接接触物料和产品的操作人员每年至少由有资质的单位体检一次患有传染性和感染性疾病（伤口）的人员不得从事直接接触产品的工作,2.4对洁净服的管理,洁净工作服的管理规定材料:质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质,能有效阻止人体皮屑和内衣的尘粒纤维的弥散.形式:应有效地遮盖内衣、毛发、包盖脚部，并能阻留人体脱落物。不同洁净级别洁净区使用的工作服分别、并定期在规定级别洁净环境中清洗、干燥和整理并区别使用。（十万级以上在至少不低三十万级的洁净区处理。无菌服应在万级处理。）-并规定详细的清洁处
8、理洁净服的频次和方法,2.5对进入洁净区物料的管理,对进入洁净区物品的清洁、消毒处理，应有程序和设施，确保能有效去除其上的污染物（无菌和非无菌要求不同）物料净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗，两门要要联锁，防止同时开启。不同空气洁净度级别的洁净区之间的物料出入，应有防止交叉污染的措施。制订对生产废弃物的清洁措施，减少对洁净区和生产产品的污染。,2.6对洁净区内设施等清洁要求,内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。门、窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，门框不应设门槛；设备与管
9、道表面、操作台应光洁、平整、无颗粒物质脱落，并易于清洗和消毒或灭菌与物料或产品直接接触的设备及管道表面材料和表面处理要求无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连。无死角并易于清洗、消毒或灭菌。洁净区的窗户、天棚及进入室内的管道风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。,2.7对洁净区内工艺用气管理,有气体净化处理装置，其原理和结构能满足所生产产品的质量要求。与产品使用表面直接接触的气体应进行验证，并进行日常监，主要是关注工艺用气中所含微生物和微粒，以免对产品造成二次污染和洁净区空气的污染。,2.8洁净区的清洁卫生管理,制定洁净区清洁卫生管理文件按规定对洁净区清洁、清洗和消毒（频次、消毒剂
10、种类、使用量、方法、清洁消毒效果的确认等等）。洁净区内清洁卫生工具应无脱落物、易清洗、消毒。清洁工具不能跨区使用，洁具间不对洁净区造成污。-消毒剂或消毒方法不得对设备、物料和产品造成污染、消毒剂品种应当定期更换，以防产生耐药菌株。应对消毒效果有效性的评价确认。,2.9洁净区的日常监测,按规定进行静态检测（动态）监控（频次方法）定期对产品初始污染菌进行监测（生物负荷），对监测记录及趋势进行分析。如洁净室的使用不连续（停产并洁净环境未保持），每次使用前做全项的检测，且只有全项检测合格才能投入使用。,2.10洁净室的监控参数,悬浮粒子和微生物：影响产品纯度、交叉污染和无菌程度温度和相对湿度：影响产品
11、工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响换气次数：影响洁净度和人员舒适度压差：影响洁净度照度：影响产品的工艺条件准确控制噪声：影响人员舒适度新风量：影响人员舒适度自净时间：代表系统的“恢复能力”,2.11高效过滤器检漏,应用检漏仪法（光度计法）和粒子计数器法对高效过滤器安装边框和全断面检漏。以前用直接粒子计数技术扫描法多现在一般用PAO法气溶胶检漏较多。高效过滤器检漏合格是进行洁净区其他检测的前提。,2. 12洁净室日常监测维护方法简介（1),风量和风速检测：对单向流洁净区，取距地面0.8m的水平截面；水平单向流取距送风面0.5m的垂直截面。截面上测点间距不应大于2m，测点
12、数亦不少于10个并均匀。对于乱流洁净室，采用在过滤器风口上按最少测点数不少于6点均匀布置测点，用热球风速仪测定各点风速，以风口截面平均风速乘以风口净截面积确定风量。 温度和相对湿度：根据对温度和相对湿度活动范围的要求，测定宜连续进行848 h，每次测定间隔不大于30min。静压差的检测：应在所有的门关闭时进行，并应从平面上最里面的房间依次向外测定。,2.13洁净室日常监测维护方法简介（2),浮游菌和沉降菌的检测-浮游菌测点要注意检测之前对仪器消毒灭菌。-沉降菌测定时，培养皿在有代表性的地点和气流扰动极小的地点-两者的检测点的布置和最少点数盖要遵循规则尘埃粒子检测：采样点布置，采样次数采样量，的
13、置信上限。（小于9个点时必须）美国采样量每分1立方英尺。,2.14洁净室日常监测维护方法简介（3),照度：可用使携式照度计测定。在室温已趋稳定、光源光输出趋于稳定的进行。应分工艺关键区和非关键区气流流型：测点布置：垂直单向流（层流）洁净室选择纵、横剖面各一个，以及距地面高度0.8m、16.2m、5m的水平面各一个；水平单向流（层流）洁净室选择纵剖面和工作区高度水平面各一个，以及距送、回风墙0.5m和房间中心处等3个横剖面。乱流洁净室选择通过代表性送风口中心的纵、横剖面和工作区高度的水平面各一个，剖面上测点间距为0.20.5m。测点方法：用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察和记录气流流向，并在有测
14、点布置的剖面上标出流向。,2.15洁净区日常监测维护方法简介（4),自净时间：在洁净区停止运行相当时间，室内含尘浓度已接近大气尘浓度进行。如果要求很快测定，则可当时发烟。如以大气尘浓度为基准，先测出洁净室内浓度，立即开机运行，定时读数直到浓度达到最低限度为止，这一段时间即为自净时间。如人工为则将发烟器放在离地面1.8m以上的室中心点发烟12min即停止，待1min后，在工作区平面的中心点测定含尘浓度，然后开机，方法同上。由测得的开机前应的原始浓度或发烟停止后1min的污染度(大于10倍限度以上），室内达到稳定时的浓度并达到标准要求的时间就是自净时间。,3.1工艺用水的分类和选择要求,3.2工艺
15、用水的分类原则,生活饮用水：是工艺用水的 “原水”，可以是自来水或深井水，应符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫卫生标准“原水”不能直接用于制药过程的的精洗、配制纯化水： “原水”经蒸馏、离子交换、反渗透等或其他适宜的方法制得的符合中国药典规定的水。注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素的试验要求。注射用水必须在有效防止内毒素产生的条件下制取、储存及分装。灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备而得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释。,3.3工艺用水管理基本要求,规定工艺用水的制备、检验、储存，制水系统验证、水质监控等
16、生产饮用水必须保证水的流动，避免死角纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，管道的设计和安装应避免死角和盲管，支管的高度或长度不能高于或长于管径的六倍。注射用水储罐的通气口应安装0.22m孔径的、疏水性的、不脱落纤维材料制作的过滤器；采用80以上保温或65以上保温循环工艺用水的储罐和输送管道材质要求纯化水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀的304不锈钢、无毒工程塑料；注射用水的储罐和输送管道用优质316L不锈钢。,3.4制水工艺过程,生活饮用水（加絮凝剂）- 机械过滤（石英砂）- 活性炭吸附（加阻垢剂）- 保安过滤- RO反渗透-中间水箱 - 混合床 -预过滤器 -
17、 紫外灯微孔过滤器- 纯化水储罐纯化水储罐 - 各纯化水使用点 -多效蒸馏机注射用水储罐各注射用水使用点,3.5工艺用水日常维护要求简介,1、应制定“工艺用水系统图” ，内容包括：管线、阀门、通风点、排水点、用水点、取样点、清洁点、检验仪表与仪器、循环方式等。2、应制定制水操作SOP，设备使用、维护、保养、检修的SOP等。3、应制定工艺用水系统的清洁管理SOP，内容包括：放水、排净、消毒、清洁等操作方法、工具、清洁剂、消毒剂、频次、时间、地点等。消毒的方法可用消毒剂或纯蒸气吹扫。4、规定工艺用水的日常监测和检测的项目、要求和频次。分车间、中控和QC三个层次。,3.6如何控制工艺用水污染,对各个
18、部位、生产装置、使用点都要特别注意其是否有微生物污染的可能性，主要通过分析监测数据来确定。水中的污染物：可溶性有机物、微生物、热源、气体等，根据污染物的不同采取不同的合理方法。注射用水去除热原的要求，须从各个环节：如活性炭过滤、机械过滤器、反渗透、蒸馏考虑合理配置制水工艺。,3.6.1纯化水系统配置原则,制备设施防止微生物的滋生和污染：储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类应无毒、耐腐蚀。储水罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性过滤器。任何不流动的支管即盲管或死角要排除储水管道的管内流动速度应大于2m/s使用点和取样点的设置要合理静止存水24h不能用完必须放空,3.6.2注射用水系统配置原则,除了
19、符合纯化水的一般要求外：储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求316L一般采用多效蒸馏的方法具备产生纯蒸汽的设备总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口储水管道的管内流动速度应大于1.5m/s,3.6.3工艺管路的安装原则,工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点以避免工艺用水在管道中的滞留；管路内表面质量的重要性表面抛光。管路设计尽量减少多余支管、管件、阀门。尽量不在设备上方布置横向管路，防止水在横管上静止滞留管路中的阀门采用不易积水的隔膜阀等。采用不易积水的对接法兰或活套法兰管路弯曲半径尽量大，若小容易积水,3.7四种方法截留水中污染物质的对比,蒸馏法：截留盐、胶体、热原、细
20、菌、微粒。离子交换法：截留盐。微孔过滤：截留微粒、细菌。反渗透：截留盐、胶体、热原、细菌、微粒。,3.8工艺用水监测仪器和配套介质,检测仪器现场测试电导率和氯离子、硫检测仪器。洁净蒸汽对工艺用水系统周期灭菌压缩空气对系统实施过压或冷却，也可用于阴阳离子混床中再生后的树脂的重新混和。氮气使储罐保持正压。,3.9制水流程关键点 （1）,活性炭去除水中的自由氯和有机物（吸附率为60左右）；，过滤去除大颗粒。因反渗透进水除了要求淤积密度指数SDI(15min) 5外，还要求余氯0.1mg/L。机械过滤器：所用的滤料多采用大颗粒石英砂，把原水中的絮状杂所用的滤料多采用大颗粒质去除，使出水的浊度降低。,3
21、.9制水流程关键点（2）,反渗透是膜分离技术，其原理是在高于溶液渗透压的作用下，依据其它物质不能透过半透膜而将这些物质和水分离开来，由于反渗透膜的膜孔径非常小，因此能够有效地去除水中地溶解盐类、胶体、微生物、有机物等，去除率高达9798紫外线：杀菌微孔过滤器：由孔径为0.22m的聚四氟乙烯滤棒组合成，作用是去除经上述处理后在纯化水中残留的微小颗粒和离子交换中泄漏的破碎树脂等。,4.1工艺用水的合理取样,整个系统的样品采集方法一致建议采样阀门用内径较小的样品应在任何一级的上游和下游同时采集可以将水处理系统划分若干个区域：预处理部分；储存和循环部分；使用点；,4.2工艺用水系统的维护监控（1）,巴
22、氏灭菌：低温，时间较长紫外线消毒：波长在200300nm，因为细菌中的，因为细菌中的DNA的紫外吸收峰值在254257之间。纯化水：细菌总数100CFU/ml、注射用水： 10CFU/100ml在线监测纯化水的电导率和氯离子酸碱度、注射用水电导率和氯离子、PH值。纯化水生产和储存期间，应有适当措施对总需氧菌数有效地监控，应建立适当的警戒和纠偏限度菌数标准并进行有效地监控，如偏离了正常运行的条件，应采取纠正措施。,4.3工艺用水系统的维护监控（2）,水系统监控工作由质量部门负责。定期对各种用水进行全项测定，发放检验报告书；制水部门应有水质理化检验的人员及仪器，按规定频次对各种水质进行必要的理化项
23、目快速现场测定，如：纯化水测定电阻率（要求0.5Mcm）或导电率（要求2cm）、氯离子等。取样点：制水点出口、使用点出口、贮水罐出口、回水口等,4.4工艺用水系统的维护监控（3）,取样检验时间和频次新安装的制水设备投入供水前，应连续制水连续取样三周。经测定全部指标符合规定后，方可正式使用 。停产一段时间后开工之前应取样全检，符合规定使用。发生异常情况或出现不符合规定的情况，应增加取样检验的频次。正常生产情况下，应根据验证结果确定检验周期。参考检验周期： 饮用水每月检验部分项目，每年送外全检一次； 纯化水、注射用水每二小时，在制水点取样检验必要理化项目，储罐、回水口等主干每周全检一次，用水点可轮流取样全检并保证每个用水点每月不少于1次。应制定有各种工艺用水的质量标准，取样和检验操作规程。,4.5纯化水和注射用水的质量标准变化（05版与10版）,纯化水：保留05版“酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属、微生物限度，易氧化物”，删除“氯化物、硫酸盐与钙盐”和“二氧化碳”。增加电导率、“TOC” ，但TOC和“易氧化物”可二选一注射用水： 10版其他理化指标比纯化水少“易氧化物”，TOC新增但必检，另保留细菌内毒素。,谢 谢！ 联系方式：,
