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1、常见血液病的诊治进展,常见血液病的诊治进展,一、AA的免疫发病机制及免疫治疗,免疫发病机制 明确了AA的主要病理机制是T细胞功能亢进引起的造血组织损伤，是一种自身免疫性疾病，并肯定了免疫抑制剂治疗对AA的作用。,一、AA的免疫发病机制及免疫治疗免疫发病机制,AA的免疫发病机制,AA的发病主要与细胞免疫异常有关。 CD4+和CD8+T细胞都被激活：CD69为T细胞激活的标志，在SAA和CAA中CD69的表达率高于正常。尤其以CD8+细胞群变化明显。 T细胞在抗原刺激下克隆性增殖：试验表明克隆性增殖的细胞毒性T细胞是导致骨髓衰竭的重要原因。,AA的免疫发病机制AA的发病主要与细胞免疫异常有关。,A
2、A的免疫发病机制,T细胞激活过程中存在精细调节图：,CD4+,TLRS,IFN-r,CD4+,Th1,CD8+,Tc1,TNF-a,AA的免疫发病机制T细胞激活过程中存在精细调节CD4+TLR,AA的免疫发病机制,异常免疫的效应： 负调控因子量：AA患者表达增高的细胞因子包括IFN-r、IL-2、TNF-a。 负调控因子受体：AA患者BM及PB中TNFR1、TNFR2水平较高。 提示：AA患者负调控因子增加和靶细胞上的受体增加共同作用致病。,AA的免疫发病机制异常免疫的效应：,AA的免疫治疗,诊断上通过BM的广泛采样。寻找T细胞功能亢进的证据。直接诊断+排除诊断。免疫抑制治疗：（ALG/ATG
3、、CSA、肾上腺皮质激素、HDIVIG、CTX、干细胞移植）,AA的免疫治疗诊断上通过BM的广泛采样。,AA的免疫治疗,ALG/ATG： 抑制或破坏T淋巴细胞， 主要是SAA的主要免疫抑制手段。多不单用，可与CSA、雄激素、造血刺激因子和用，起效时间一般在用药后6-9个月，晚者可达36个月才起效，有效率高达80%。并有取代造血干细胞移植的趋势。,AA的免疫治疗ALG/ATG：,AA的免疫治疗,CSA： 主要抑制T辅助细胞中TH1亚群（还可抑制TH2亚群，可用于治疗B细胞功能亢进性AIHA、免疫性血小板减少、Evans综合征及免疫相关性全血细胞减少症等），减少IL-2的产生，阻断T抑制细胞的激活
4、。,AA的免疫治疗CSA：,AA的免疫治疗,CSA： 治疗AA的常规剂量为3-5mg/d/kg,血象恢复到一定程度还要酌情减量。疗程要长，一般需小剂量（可小至25mgTiw-Qw)巩固2-4年。CSA治疗AA的有效血药浓度尚无人报道。它的出现提高了ATG/ALG治疗SAA的疗效，并有互补作用。单用CSA加雄激素治疗AA也有较高疗效（60%左右），但多起效慢。,AA的免疫治疗CSA：,AA的免疫支持治疗,LDIVIG：胸腺肽：20-40mg/d“白膜”输注：每天一次，每次10-20个单位，最好连用2-3天。,AA的免疫支持治疗LDIVIG：,二、慢性病贫血的诊断及治疗,据文献报道，可能伴慢性贫血
5、的慢性疾病有：慢性感染：肺部感染（肺脓疡、肺结核）、肺炎、亚急性细菌性心内膜炎、盆腔感染、骨髓炎、慢性泌尿系感染、慢性真菌感染、脑膜炎及获得性免疫缺陷综合征AIDS；慢性炎症：类风关、风湿热、SLE、严重创伤、烧伤等。,二、慢性病贫血的诊断及治疗据文献报道，可能伴慢性贫血的慢性疾,肿瘤：癌症、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；其它：酒精性肝病、充血性心力衰竭、栓塞性静脉炎及缺血性心脏病；原发性。,肿瘤：癌症、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；,慢性病贫血的发病机制,产生细胞因子,EPO产生减少,抑制红系祖细胞,阻制铁促单核巨噬细胞释放,IL-1B TNF-a,IFN-r IFN-B,慢性病贫血的发病机
6、制产生细胞因子EPO产生减少抑制红系祖细胞,慢性病性贫血的诊断依据为：往往伴有基础疾病正常细胞正常色素性贫血或小细胞低色素性贫血血清铁及总铁结合力均低于正常、转铁蛋白饱和度在16%-30%,血清铁蛋白正常或增高,慢性病性贫血的诊断依据为：,治疗原则：主要是针对基础疾病，基础疾病纠正后，贫血可以得到改善。若Hb80g/L,应考虑输血，尤其65岁以上，或有其他危险因素（冠心病、慢性肺或肾疾患）的患者。补充EPO可使部分慢性病贫血患者改善贫血。（MM有效率80%，类风关与慢性肾病接近95%）,治疗原则：,一般认为HCT30%、有贫血症状的慢性病贫血患者可考虑使用EPO，剂量6000U-9000U（1
7、00-150U/kg）,每周3次。2-4w后部分患者的血红蛋白应有改善，如升不到10g/L,可加量。,一般认为HCT30%、有贫血症状的慢性病贫血患者可考虑使用,MDS的诊治进展,MDS的诊断 MDS的最低诊断标准:Ramos等曾对26例年龄大于50岁无外周血细胞减少的健康人和24例已确诊的MDS进行了生物化学、细胞学、组织学、细胞培养及免疫表型等参数的比较分析，根据逻辑回归分析，该作者提出了MDS的最低诊断标准：骨髓原始细胞3%或病理性铁粒幼红细胞3%。,MDS的诊治进展 MDS的诊断,MDS的诊断,WHO对发育异常的细胞定量标准：该系有形态异常的细胞10%。其中红系中计数100个有核红细胞
8、，巨幼样变、核出芽、多核细胞和核碎裂细胞10%；粒系中计数100个中性粒细胞，胞浆内无颗粒或少颗粒、假Pelger-Huet异常和高分叶核细胞10%;巨核系中计数至少25个巨核细胞，10%的细胞为小巨核细胞。,MDS的诊断 WHO对发育异常的细胞定量标准：该系有形态异常,MDS的诊断,MDS形态学国际工作组建议：骨髓原始细胞分为两类：无嗜天青颗粒的叫原始细胞I型，有嗜天青颗粒的有原始I型和原始II型。MDS的早幼粒细胞：与正常早幼粒细胞相比嗜天青颗粒明显增多，有助于患者预后的判断。,MDS的诊断 MDS形态学国际工作组建议：骨髓原始细胞分为,MDS的诊断,铁粒幼红细胞分三型：I型5个铁颗粒；I
9、I型5个铁颗粒（不呈核周分布）；III型为环状铁粒幼红细胞，5个绕核周分布的铁颗粒（常1/3核周）；,MDS的诊断铁粒幼红细胞分三型：I型5个铁颗粒；II型,MDS的诊断,增加“意义未定的特发性血细胞减少”这一新的亚型的诊断条件：a.不能解释的至少持续6个月的一系或多系血细胞减少；b.无MDS确认特征（如无细胞发育异常的形态学异常，无克隆性细胞遗传学和基因突变等分子学异常）。,MDS的诊断增加“意义未定的特发性血细胞减少”这一新的亚型,REAB -1图示成熟中性粒细胞核低分叶（假Pelger-Huet核）和细胞浆低颗粒化。,REAB -1图示成熟中性粒细胞核低分叶（假Pelger-H,RCMD
10、 粒细胞生成障碍血涂片3个双核中性粒细胞高倍显示同一涂片中一个无分叶核的中性粒细胞。,RCMD 粒细胞生成障碍血涂片3个双核中性粒细胞高倍显示同一,一全血细胞减少的患者红系祖细胞伴巨幼红细胞核，一个祖红细胞的核被铁颗粒所环绕。巨核细胞明显增加而且许多都有发育不良的特点。,一全血细胞减少的患者红系祖细胞伴巨幼红细胞核，一个祖红细胞的,发育异常的巨核细胞全血细胞减少症患者骨髓细胞增生，巨核细胞增多伴有发育异常,发育异常的巨核细胞全血细胞减少症患者骨髓细胞增生，巨核细胞增,MDS的治疗,确诊的患者治疗时考虑以下三点：患者的国际预后积分系统（IPSS）危险分组；患者的年龄患者的体能状况。治疗策略：单纯
11、支持治疗；刺激正常残存造血干/祖细胞和/或改善病态造血克隆的造血效率；根除病态造血克隆并恢复正常造血。,MDS的治疗 确诊的患者治疗时考虑以下三点：患者的国际预后,MDS的治疗,迄今美国FDA批准用于MDS的药物只有3个，2004年5月19日批准的5-氮杂胞苷（azacytidine），2005年12月27日批准的雷利度胺（Lenalidomide，CC-5031，Revlimid）和2006年5月2日批准的地汐他滨（decitabine）。,MDS的治疗迄今美国FDA批准用于MDS的药物只有3个，20,MDS的治疗,治疗原则： 对于大多数老年患者其标准治疗是支持治疗；需进行治疗的低危或中危I
12、患者，若不适合进行化疗或造血干细胞移植，可首选CSA（3mg/kg/d）,抗胸腺细胞球蛋白（40mg/kg/d4d）、反应停（thalidomide,开始剂量100mg/d,渐增量至400mg/d）4-12w起效,MDS的治疗治疗原则：,MDS的治疗,高危，特别是有克隆性染色体异常患者，75岁，不适合SCT或AML样化疗，可选择小剂量化疗，马法兰（2mg/d,连服2-4个月），5-aza-cdr，55岁的高危或中危II不适合SCT，可采用AML方案化疗（IA、FA、TA）。,MDS的治疗高危，特别是有克隆性染色体异常患者，75岁，,MDS的治疗,5-aza-CdR（地汐他滨）：美国FDA推荐治
13、疗方案：45mg/m2/d,每八小时一次，静脉注射，滴注时间在三小时以上，连用3天（总剂量135mg/m2）。每六周一个疗程，至少四个疗程。一旦有效继续治疗。,MDS的治疗5-aza-CdR（地汐他滨）：美国FDA推荐治,MDS的治疗,雷利度胺：是沙利度胺的类似物。是FDA批准用于治疗5q-或不伴附加细胞遗传学异常的输血依赖性低危和中危I的MDS患者，推荐治疗方案为10mg/d并根据血象调整剂量。,MDS的治疗雷利度胺：是沙利度胺的类似物。是FDA批准用于治,IPSS 积分标准及危度分组,IPSS 积分标准及危度分组预后参数积分00.51.01.5,CML的治疗进展,BU和HU疗效相当，但都不
14、能达到遗传学效应，不能防止急变，不能改变自然病程。IFN-a可使10%-20%患者获遗传学效应，可延长生存期20个月，5年存活率41%-59%，优于上述两种药物。当前我国以IFNa为基础的联合化疗（IFNa+HU）仍是最广泛应用的方法，至今无大综长期观察资料 。,CML的治疗进展 BU和HU疗效相当，但都不能达到遗传学效应,CML的治疗进展,甲磺酸伊马替尼（IM）对CML各期均有效，但疗效随病期递减，复发率随病期增加。并且疗效CP优于AP更优于BP。2004年国际CML治疗指南以确定CML-CP首选治疗是IM和Allo-SCT。IM是信号传导阻滞剂而非疾病基因逆转剂，所以应长期持续治疗不能无故
15、停用，即使达到分子遗传学缓解仍需继续治疗。,CML的治疗进展甲磺酸伊马替尼（IM）对CML各期均有效，但,现阶段国内CML-CP治疗选择,WBC10 万白细胞分离+HU 2gtid+别嘌醇+水化WBC10 万,HU+/-IFNa/Ara-C+IFNa,Ima400mg/d,CHR,+1月CHR，+12月MCyR/MoR,30y/低危,30y/高危,1年MCyR,+,-,继续,Allo-SCT,或Ima或新药,+,持续Ima,-,Ima600mg-800mg/d,+,持续Ima,-,化疗/SCT/新药,现阶段国内CML-CP治疗选择WBC10 万白细胞分离,特发性血小板减少性紫癜研讨会纪要(烟台
16、2006.6.24),1在ITP诊断中应充分强调病史询问的重要性（药物史、家族史、其他自身免疫疾病史等）2在ITP诊断中血涂片检查的意义与血细胞计数同样重要（有助于排除假性血小板减少、遗传性血小板病、TTP、DIC、MDS或恶性肿瘤相关的血小板减少等）。3ITP诊断中如发现脾脏肿大应首先考虑其他诊断。,特发性血小板减少性紫癜研讨会纪要(烟台2006.6.24),特发性血小板减少性紫癜研讨会纪要,4考虑到我国国情，多数与会专家仍认为ITP诊断中应常规进行骨髓细胞学检查。(骨髓细胞学检查应限于40岁以上临床不典型的ITP患者)5PAIgG、补体C3升高缺乏特异性，对ITP诊断无帮助。6MAIPA能
17、区分免疫和非免疫性血小板减少，有助于ITP诊断。7TPO水平检测有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS,特发性血小板减少性紫癜研讨会纪要4考虑到我国国情，多数与,特发性血小板减少性紫癜诊治研讨会纪要,8幽门螺杆菌(HP)的检测简便易行、无创，ITP患者可以进行幽门螺杆菌筛查,阳性患者应根除HP( HP与ITP的关系目前尚无定论,尚待基础研究及大样本随机对照研究的进一步证实.)9ITP诊断中HIV和HCV抗体检测限高危人群。10 ITP诊断中自身免疫性系列抗体检测（风湿系列、抗磷脂抗体、抗甲状腺抗体等）应做为常规筛查项目。,特发性血小板减少性紫癜诊治研讨会纪要8幽门螺杆菌(HP)的,特发性
18、血小板减少性紫癜诊治研讨会纪要,11鉴于ITP的良性疾病性质，致死性出血的风险与致死性治疗相关并症的发生率大致相当，所以对ITP患者应尽量避免过度治疗。ITP患者血小板30109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，可不予治疗。在治疗时还应充分考虑到患者的意愿。12ITP患者强的松治疗4周无效，为避免副作用应快速减量停药。,特发性血小板减少性紫癜诊治研讨会纪要11鉴于ITP的良性疾,特发性血小板减少性紫癜诊治研讨会纪要,13大剂量的地塞米松（40mg qd4d）可作为ITP一线初始治疗的选择。欧美的权威学者多认同大剂量Dex冲击与标准剂量泼尼松治疗均可作为慢性ITP患者的初始一线治疗,(激素治疗ITP超过4周，建议使用双磷酸盐预防激素性骨病)14ITP患者血小板计数的安全值分别为：口腔科检查10109/L，拔牙/补牙50109/L,小手术80109/L，大手术80109/L，正常阴道分娩50109/L，剖腹产80109/L,特发性血小板减少性紫癜诊治研讨会纪要13大剂量的地塞米松（,
