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1、固体分散技术,李国栋第二军医大学药学院药剂学教研室,固体分散技术李国栋,固体分散技术的研究进展,最初增加药物溶解度，提高溶出度及药物生物利用度。目前使用联合载体缓释控释,固体分散技术的研究进展最初,固体分散体的定义,固体分散体,(亦称固体分散物)是利用一定方法(如熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法)使药物在载体中(或基质中)成为高度分散状态的一种固体分散物。,固体分散体的定义固体分散体,(亦称固体分散物)是利用一定方法,固体分散体的特点,提高药物的生物利用度延缓或控制药物释放控制药物于小肠释放延缓药物的水解和氧化掩盖药物的不良气味和刺激性使液体药物固化等。久贮往往产生老化现象。,固体分散体的特点提高
2、药物的生物利用度,固体分散体的分类,按药剂学释药性能速释型固体分散体缓、控释型固体分散体定位释药型固体分散体。,按分散状态低共熔混合物固体溶液玻璃溶液或玻璃混悬液共沉淀物,固体分散体的分类按药剂学释药性能按分散状态,水溶性载体,PEG4000和PEG6000 是最常用的水溶性载体熔点低（55-60）、毒性小。在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。药物为油类时，宜用Mr更高PEG的类作载体。单用PEG6000作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘。,水溶性载体PEG4000和PEG6000 是最常用的水溶性载,水溶性载体,P
3、VP PVP对热的化学稳定性好。能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出。宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。药物和PVP形成共沉淀物时，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。PVP的Mr愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率愈高。,水溶性载体PVP,水溶性载体,oloxamer 188（pluronce F68） 本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）Mr 为8350。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。是较理想的速效固体分散体的载体。,水溶性载体poloxamer 188（pluronce F6,水溶性载体,尿
4、素本品极易溶解于水，稳定性高主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。有机类酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。,水溶性载体尿素,水溶性载体,糖类及其与PEG的联合载体常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG类高分子物作联合载体。因其Mr 小，溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。,水溶性载体糖类及其与PEG的联合载体,水不溶性载体,乙基纤维素ethylcellulose,EC）常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。EC为载体的固体分散中释药速率受
5、扩散控制EC粘度和用量均影响释药速度加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加载体湿润性，调节释药速率,水不溶性载体乙基纤维素ethylcellulose,EC）,水不溶性载体,含季铵基团的聚丙烯酸树脂类可用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。加入一些水溶性物质如PVP、PEG等可增加其穿透性，调节药物释放速率。,水不溶性载体含季铵基团的聚丙烯酸树脂类,水不溶性载体,脂质类 采用熔融法制备。药物溶出速率随脂质含量增加而降低加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂
6、及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体湿润性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。,水不溶性载体脂质类,肠溶性载体,聚丙烯酸树脂类 EudraigtL：相当于国内II号聚丙烯酸树脂，在pH6以上的微碱性介质中溶解。EudragitS：相当于国内III号聚丙烯酸树脂，在pH7以上碱性介质中溶解。一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。联合应用达到较理想的缓释速率,肠溶性载体 聚丙烯酸树脂类,载体的选用,选用原则：根据相似相溶的机制选择药物的载体载体对形成固体分散体的影响：混合载体形成多元体系固体分散体载体的用量对溶出的影响,载体的选用选用原则：,固体分散体的制法,熔融法
7、：PEG类、尿素、糖类、有机酸或某些药物溶剂法适宜于对热不稳定且易挥发的药物溶剂熔融法研磨法喷雾干燥法,固体分散体的制法熔融法：,药物分散状态与速效关系,Nernst-Noyes-Whitney方程：,药物分散状态与速效关系Nernst-Noyes-Whitne,药物的分散状态,分子状态分散插入载体分子中，形成插入型固态溶液，即以分子状态分散。 亚稳定态和无定形分散亚稳定态是多种晶型中的一种不稳定状态，药物处于该状态时其溶解度、溶出速度均较多晶型的其他状态大。,药物的分散状态分子状态分散,药物的分散状态,胶体晶态当药物用量在PEG类载体中超过溶解度的2040时，超过部分由于熔融部分骤冷，分散的
8、药物难于形成结晶而以胶体晶态分散。过饱和状态分散处于过饱和状态的药物极易析出成为药物微粒，该类分散状态较原料药的溶出速度快但不及前几种分散状态。,药物的分散状态胶体晶态,载体对药物溶出的促进作用,载体可使药物具有可湿性，药物微粒被载体润湿后其溶出速度加快载体保证了药物的高度分散性载体对药物结晶的抑制作用。,载体对药物溶出的促进作用载体可使药物具有可湿性，药物微粒被载,固体分散体的缓释作用,缓控释固体分散体的特点缓控释固体分散体的释药机理及影响因素分类应用,固体分散体的缓释作用缓控释固体分散体的特点,缓控释固体分散体的特点,与常规剂型比较血药浓度维持时间长且平稳，克服峰谷现象减少药物对胃肠道的副
9、作用提高生物利用度，减少毒性、抗药性可以制成多种类型的剂型,缓控释固体分散体的特点与常规剂型比较,缓控释固体分散体的释药机理及影响因素,扩散作用影响因素主要是高分子材料的分子量定位释放载体的用量及种类对溶出影响较大。氢键作用 载体的用量及种类对溶出影响较大。,缓控释固体分散体的释药机理及影响因素扩散作用,分类应用,难溶性药物的缓控释固体分散体水溶性药物的缓控释固体分散体pH值依赖性固体分散体聚乙二醇（PEG）固体分散体乙基纤维素（EC）固体分散体聚丙烯酸树脂（Eudragit）固体分散体脂质固体分散体其它,分类应用难溶性药物的缓控释固体分散体,SD技术制备的缓控释制剂,混悬剂缓控释颗粒压制片剂
10、制成多层骨架片剂 胃内漂浮剂 胶囊剂 长效滴丸剂植入剂和栓剂,SD技术制备的缓控释制剂混悬剂,混悬剂,顺铂、EC、硬脂酸 (1 1 0 5)溶于乙醇 ,以溶剂法制备 SD。体外释药符合零级过程 ,可维持 7h释药 ,且释药完全。混悬剂口服 :顺铂绝对生物利用度为 3 1 % ,平均滞留时间为 6 . 1 3 0 . 43h-1静脉注射平均滞留时间为 3 . 89 0 . 0 5h。病理学 :顺铂缓释混悬剂对大鼠胃肠道无任何副作用 。,混悬剂顺铂、EC、硬脂酸 (1 1 0 5)溶于乙醇 ,制成多层骨架片剂,熔融法制备了硝苯地平-PEG6 000 (1:6 ,w/ w)SD外层 HPMC(Met
11、hocel K15m)与药物之比是 1 2 内层HPMC(Methocel K100 )与药物之比也是12内外层重量之比为 7 3 ,混合压制成平面素片。动物 (beagle dogs)试验表明 :该片与对照片(Adalat GITS3 0 )比较生物利用度提高了 2 . 76倍 维持治疗血药浓度可达 2 4h。,制成多层骨架片剂熔融法制备了硝苯地平-PEG6 000 (1,缓控释颗粒压制片剂,以Eudragit RL作载体 ,制备米索前列醇缓释颗粒型 SD,片剂处方米索前列醇-Eudragit RL(150 )SD颗粒 2 0.4mg,微晶纤维素1 6 7. 6 mg淀粉甘醇酸钠 1 0mg
12、氢化蓖麻油 2 mg,缓控释颗粒压制片剂以Eudragit RL作载体 ,制备米索,胃内漂浮剂,其中 SD由 PVP载体材料用溶剂蒸发法制备。胃内漂浮剂由呋塞米SD、海藻酸钙、吐温 -2 0、PVA按不同比例制成 47mm微小颗粒装入胶囊 ,可达到胃内漂浮和缓释的目的 ,大大提高了呋塞米的生物利用度。,胃内漂浮剂其中 SD由 PVP载体材料用溶剂蒸发法制备。,胶囊剂,以 EC和壳多糖 (chitosan)为混合载体 ,用冷冻干燥法制得双氯芬酸钠 SD。以SD、乳糖和淀粉甘醇酸钠制备了缓释胶囊剂。体外释放度试验表明 ,该胶囊剂释药过程符合一级动力学方程。,胶囊剂以 EC和壳多糖 (chitosa
13、n)为混合载体 ,用,长效滴丸剂,用滴丸工艺地研制出氯霉素眼丸 (眼泰） 其组成为氯霉素、无味氯霉素 (1 3 )。实验表明 ,本品可在眼内恒速释药 ,维持疗效 1 0 d 以上 其治疗沙眼与预防红眼病的效果均优于对照品利福平眼药水。,长效滴丸剂用滴丸工艺地研制出氯霉素眼丸 (眼泰）,植入剂,用纳曲酮与单硬脂酸甘油酯混匀制成圆筒状小丸 (1 3 . 0 mm)或颗粒 (1 2 5 2 50m),SD小丸或颗粒混悬于甲基纤维素水溶液中制成注射植入剂 ,植入剂注入小鼠体内后镇痛作用可维持一个月以上。,植入剂用纳曲酮与单硬脂酸甘油酯混匀制成圆筒状小丸 (1 3,栓剂,将 PEG2 0 0 0作为载体
14、和 HPMCP(作为阻滞剂 )制成吲哚美辛缓释栓剂。此缓释栓剂在家兔体内具有良好的生物利用度。,栓剂将 PEG2 0 0 0作为载体和 HPMCP(作为阻滞,固体分散体的质量检查与评定,热分析法 差示热分析法差示扫描量热法X-射线衍射法 红外光谱测定法 溶出速率测定法,固体分散体的质量检查与评定热分析法,固体分散体的稳定性,针对环境情况进行改善。加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学反应。采用联合载体，调节载体的物化性质。根据药物性质选择载体。,固体分散体的稳定性针对环境情况进行改善。,固体分散物实验设计（以青蒿素为例）,理化分析参数性质实验思路确定分散物类型选择载体和制备方法处方筛选质量评定,固
15、体分散物实验设计（以青蒿素为例）理化分析,青蒿素缓释固体分散物的制备,号丙烯酸树脂作为载体 载体、药物 1:15(W/V)分别溶于无水乙醇， 将药物溶液与载体溶液混合均匀 蒸去溶剂 真空干燥箱内真空干燥24小时 取出粉碎过筛。,青蒿素缓释固体分散物的制备号丙烯酸树脂作为载体,不同物质的X-射线衍射图：1-固体分散物2-空白载体3-物理混合物4-青蒿素原料药,不同物质的X-射线衍射图：,青蒿素缓释固体分散物在不同pH值溶出介质中溶出度,青蒿素缓释固体分散物在不同pH值溶出介质中溶出度,青蒿素原药在不同pH值溶出介质中的溶出度,青蒿素原药在不同pH值溶出介质中的溶出度,固体分散物稳定性实验前后X射线衍射图1 稳定性实验前 2 稳定性实验后,固体分散物稳定性实验前后X射线衍射图,青蒿素固体分散物稳定性实验前后溶出速率比较,青蒿素固体分散物稳定性实验前后溶出速率比较,
