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1、固体分散体制备技术进展摘要固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。关键词 固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物
2、高度分数在另一种固体载体中的新技术。其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。1978年Francois等【3】首次提出固体分散体在
3、熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系4。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早实际应用却是丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。 近年来，
4、固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。固体分散体增加药物溶出的机制 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据NoyesWhitney溶出速度方程，dcdt（dcdt为药物溶出速度，为药物
5、表面积，为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。52 固体分散体常用载体固体分散体载体的选用，与化学固体分散体载体的选择基本相同。一般应根据相似相溶的机制选择药物相应的载体。载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。根据载体对药物释放速度的影响，载体可分为速释固体分散体载体和缓（控）释固体分散体载体。62.1 速释固体分散体载体 速释型固体分散体
6、就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。水溶性载体材料是制备速释固体分散体的常用载体。常用的有如聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆（poloxamer）、甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸等。Rawlinson 等7将布洛芬和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP-CL）制备成固体分散体，用来扰乱布洛芬的结晶结构，通过熔融法和溶剂法来打破强大的分子作用力，两种物质简单地物理混合即可将30% 晶体破坏， 用Ft-IR 和FT-Raman 光谱进一步显示物理混合物间的主要作用力是氢键，这种相互作用和失去结晶的性质会大大促进布洛芬的溶出。Ne
7、wa 等8用poloxamer188制备布洛芬固体分散体并对其进行了体内评价，用SEM 法观察到，在药物熔融和固化时其原有的表面形态消失；药物在固体分散体内迅速并完全释放。2.2 缓（控）释固体分散体载体缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。水不溶性载体、肠溶性载体是用于制备缓释和控释制剂的主要材料。常用的载体有聚丙烯酸树脂、HPMC、MC、EC、CAP、CMEC等。Desai 等9用不同浓度的EC制备控释型乘晕宁颗粒，发现控释颗粒中药物由结晶变
8、成了无定行，乘晕宁和EC 没有发生化学反应；溶出试验表明，EC 量的增加，药物释放速度减慢，药动学较符合零级动力学。 2.3 肠溶型固体分散体肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体，制备的靶向于肠道溶解释放药物的固体分散体。近年来随着药剂学的发展和新辅料的出现，已经逐渐出现了一些肠溶固体分散体的研究，例如硝苯吡啶肠溶固体分散体的研究，硝苯吡啶为水难溶性药物，生物利用度低，Haswgawa将硝苯吡啶与以乙醇-氯甲烷混合溶剂溶解后，喷雾在蔗糖表面上，制成肠溶固体分散物。10体外溶出试验表明，该固体分散物在胃液中溶出极少(50min内少于0.4mgL)。而在PH为58的肠液中释放却大大加快(30mm
9、in时达到60mg/L)；动物(狗)体内实验表明，该肠溶固体分散体的生物利用度与硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血药浓度维持时间前者较后者长，而硝苯吡啶结晶粉末的生物利用度只有肠溶固体分散体的17。11利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性。肠溶性固体分散体常用的载体有：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，、III号丙烯酸树脂，Eugragit L 100和S100，羧甲基乙基纤维素(CMEC)等。3固体分散技术的特点3.1将难溶性药物制成固体分散体，药物以分子、胶体、无定形或微晶化状态分
10、散于水溶性载体中，增加了药物的溶解速度，提高了生物利用度。3.2将易挥发、易分解的不稳定药物制成固体分散体系，可以增加药物的稳定性，减少用药剂量，减轻药物的不良反应。3.3以水不溶性和肠溶性材料为载体，通过固体分散技术制备口服制剂或药物与肠包衣材料制成固体分散体，再制成其他口服剂型，使药物在胃的酸性环境下几乎不溶，而在肠中易溶，从而改善药物的溶解性能，定位释放。3.4以不同的载体制备同一药物的固体分散体，其溶出度亦不同。用可溶性载体制备，则其在体内释放速度增加；用难溶性载体制备，则在体内释放速度变缓，故可制成速释或缓释制剂。4固体分散体常用载体 载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体
11、的溶出速度。优良的固体分散载体应价廉、易得，具有物理、化学和热稳定性，对药物有较强的分散能力，不与药物发生反应，不影响药物的稳定性，无不利的生理活性及不良反应。增溶型载体应溶于水，又溶于有机溶剂。4.1水溶性载体主要用于提高难溶性药物的生物利用度。常用的水溶性载体包括：高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等；表面活性剂，如泊洛沙姆（Polyxarner）、卖泽（Myrij）、苄泽（Brij）类等；糖、有机酸、脲类，如甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸等。4.2 水不溶性载体、肠溶载体主要用于制备缓释和控释制剂。常用的有：Evdragit、HPMC、MC、EC等。5 药物
12、在固体分散体中的分散状态5.1 药物与载体以低共熔混合物形式存在当药物与载体熔融成完全混溶的液体后，搅拌均匀，冷却固化而形成低共溶混合物，在低共溶混和物中，药物是以超细结晶状态分散于固体载体中。5.2 药物以分子状态存在于载体中，称为固体溶液。当制成的固体溶液为一透明物质时，称为玻璃态固体溶液。5.3 药物与载体按一定比例结合成分子化合物、络合物或包合物等。5.4 药物有时以上述几种形式同时存在于固体分散体载体中。6 固体分散体的制备方法固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法（共沉淀法）、溶剂熔融法以及研磨法、喷雾干燥法等。6.1 熔融法 将药物与载体混匀，用水浴或油浴加热至溶融或先将载体加
13、热至溶融后，再加入药物，使药物溶解在液态载体中，这种方法适合于熔点较低的裁体，如聚乙二醇等。该方法简便且经济，适用于对热稳定的药物。6.2 溶剂法 也称共沉淀法，将药物和载体同时洛同一溶剂中，或者将药物和载体分别溶于相同的溶剂后混合均匀，蒸去溶剂而得固体分散体，该方法适合于载体溶点较高或药物对热不稳定及易挥发药物，常用的溶剂有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易挥发的溶剂。6.3 溶剂熔融法 将药物先溶于适当的溶剂中，再将其加入到已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融的冷却法处理。药物溶液在固体分散液中不得超过10%（W/W），否则难以形成脆而易碎的固体。该方法适合于某些液体药物，受热稳定性差的小剂量
14、药物。6.4 溶剂喷雾干燥法(或冷冻干燥法)将药物与载体共溶于溶剂中,然后喷雾干燥(或冷冻干燥),除尽溶剂,即得。喷雾干燥法生产效率高,可连续生产。冷冻干燥法制得的固体分散体尤适用于对热敏感的药物,稳定性好,但工艺费时,成本高。7固体分散体制剂技术的应用7.1固体分散技术在缓释制剂中的应用。固体分散技术在缓释制剂中的应用，是药剂学研究的一项重要进展。固体分散技术为开发缓释制剂产品开辟了一条新的途径，水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散法制备缓释固体分散物，特别是对于水难溶性药物的缓释制剂产品开发。选用适宜的载体材料，确定适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，可以获得理想释药速度的缓释固体分散物。
15、Eudragit有多种类型，它们在体液中溶胀，但不被吸收，对人体无害，也被广泛用作载体制备缓释固体分散物。这类固体分散物有两种制备方法：(1)溶剂蒸发法；(2)共沉淀法。Eudragit聚合物的类型及用量，可影响释药速度。选择适宜类型Eudragit，确定适宜药物与聚合物配比，是控制释药速度的关键。PEG可用熔融法制备，药物从PEG分散物中溶出速度主要受PEG分子量影响。随PFG分子量增大，药物溶出速度降低。脂质固体分散物降低了药物溶出速度，延缓了药物释放，药物溶出速度随脂质含量增加而降低通常加入去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体润湿性，增加载体中
16、药物释放通道，提高药物释放速度。127.2 固体分散技术在中药制剂中的应用近20年来,固体分散技术在中药制剂中的应用正不断扩大。将一些难溶性的中药有效成分用固体分散技术制成固体分散体,不仅能增加它们的溶解度、溶出速度和生物利用度,而且也有利于中药制剂的剂型改革13。未来展望应用固体分散技术制备固体分散体,其工艺简单,重现性好。利用各种不同材料为载体制备固体分散体，可以增加难溶性药物溶出速度和溶解度，提高药物的生物利用度，是实现药物高效、速效的主要途径；可以使药物长效化；也可控制药物靶于小肠释放。同时，固体分散体还利于将药物加工成特定的剂型，如滴九剂、片剂、胶囊剂、栓剂等，能增加药物稳定性，避免
17、药物氧化、水解等。但由于固体分散体的制备所用的载体量大,药物所占的百分比不高,只适用于小剂量的药物。另外,如果制备方法不当或贮存条件不适,易发生老化现象,从而降低药物溶出速度。这些问题均有待于不断探索解决。随着新的固体分散载体的不断出现及固体分散技术的不断发展,这一新型制剂技术将会更加广泛地应用于制剂的生产和新药的开发中。随着社会的进步，相信在不久的将来，人类对疾病的防治越来越得心应手。【参考文献】1 Sekiguchi l,Obi N.studies on absorption of the of eutectic of sulfathiazole and that of ordinary
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