安维汀抗血管治疗机制培训课件.ppt

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1、安维汀抗血管治疗机制,安维汀抗血管治疗机制,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,2,安维汀抗血管治疗机制,内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素2安维汀抗血管治疗机制,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,3,安维汀抗血管治疗机制,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素3安维汀抗血管治疗机制,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移,1. Folkman. In: Kufe, Poll

2、ock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990,4,肿瘤,血管,促血管生成因子生成,提供给养,安维汀抗血管治疗机制,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统结构异常,1. Ja

3、in, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011; 3. Rakesh K. Jain, Science7 January 2005:Vol. 307no. 5706pp. 58-62DOI:10.1126/science.1104819,肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2,有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量,5,安维汀抗血管治疗机制,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结,血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619

4、,6,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 20

5、01; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br

6、J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Fe

7、rrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,安维汀抗血管治疗机制,血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,7,安维汀抗血管治疗机制,内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素7安维汀抗血管治疗机制,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,8,贝

8、伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,安维汀抗血

9、管治疗机制,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007;

10、 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirolo

11、gy 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,改善现存血管系统的抗通透性1113,9,安维汀抗血管治疗机制,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.,现有肿瘤血管系统的退化,10

12、,安维汀抗血管治疗机制,现有肿瘤血管系统的退化10安维汀抗血管治疗机制,贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化12,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002,11,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,11,安维汀抗血管治疗机制,贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化121. Baluk,临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1,抗VEGF治疗后，给药48小时内，肿瘤血管密度明显降低 1,1. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009,12,Figure

13、 reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B,人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统,安维汀抗血管治疗机制,临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1,安维汀抗血管治疗机制培训课件,抑制新生血管,14,安维汀抗血管治疗机制,抑制新生血管14安维汀抗血管治疗机制,贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长37,15,1. Baluk, et al. Curr Opin Gene

14、t Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,安维汀抗血管治疗机制,贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长37151,应用VEGF 抑制剂（1天

15、）,应用VEGF抑制剂（2天）,应用VEGF抑制剂（7天）,基 线,持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管,16,安维汀抗血管治疗机制,应用VEGF 抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用V,改善现存血管系统的通透性,17,安维汀抗血管治疗机制,改善现存血管系统的通透性17安维汀抗血管治疗机制,降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2,18,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yu

16、an, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010,有效药物到达肿瘤组织,松散的血管内皮结构变得紧密,安维汀抗血管治疗机制,降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,218血管直径降低4组,临床前证据 1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿瘤内有效药物浓度增加2、3,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 2. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 3. Wildie

17、rs H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,19,暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降1,*p0.05,存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加46% 2,3,安维汀抗血管治疗机制,临床前证据 1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Me

18、d 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al.

19、 Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19

20、. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,20,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,安维汀抗血管治疗机制,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,21,安维汀抗血管治疗机制,内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素21安维汀抗血管治疗机制,持续使用贝伐珠单抗抑

21、制血管生成，持续控制肿瘤13,一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略16,22,1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005,贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制,贝伐珠单抗持续应用：维

22、持肿瘤控制,安维汀抗血管治疗机制,持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13一线并持续,VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15,肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7,23,VEGF,VEGFbFGFTGF-1,VEGFbFGFTGF-1PLGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin,VEGF持续表达3,1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman.

23、In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 9. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,安维汀抗血管治疗机制,VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15肿瘤发展过程中,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药1,1。Robert S Kerbel, carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000； 2.Luis A. Diaz Jr， Nature 11219， 3. Sandra Misale, Na

24、ture 11156； 4 Wilkins; 2005; 5. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,24,作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3,生长因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF遗传学稳定8、9,其他,血管内皮细胞,VEGF,贝伐珠单抗,作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5,安维汀抗血管治疗机制,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，,临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1,与对照组相比，

25、使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长,25,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and B,小鼠人结肠癌移植瘤模型1,25,安维汀抗血管治疗机制,临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控,临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2,NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的

26、患者1,2,26,1. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008,安维汀抗血管治疗机制,临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO1,随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS1,1. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,27,CAIRO-3研究1,4.1个月,8.5个月,安维汀抗血管治疗机制,随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改,观察性研究和随机III期研究均证明，

27、进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3,在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48, p0.001）1,28,1. Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正

28、在进行的前瞻性III期临床研究的确认,TML研究3,安维汀抗血管治疗机制,观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗,贝伐珠单抗抑制血管，持续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用,1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al.

29、 JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 2010 12. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502. 13. Published online November 16, 2012 14. Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012; 15. Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 16.www.clinicaltri

30、als.govnct01250379; 17. www.clinicaltrials.govnct01706120; 18.Burger, et al. NEJM 2011,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1OS:+4.7 月 HR=0.66p0.001,NO 16966PFS: HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3 月HR=0.48p0.0001,AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS: HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS: H

31、R=0.67p=0.0002,CALGB 902068PFS: HR=0.71p0.0001,BRAIN96 月 PFS: 50% vs. 15% in historical controls,rGBM,OC,GOG 21810PFS:+6.2 月HR=0.64p0.0001,ICON-711PFS: HR=0.79p=0.001,OCEANSPFS: HR=0.484p0.0001,TANIA16: 主要研究终点：PFS,AVALL15主要研究终点：OS,MITO-1617主要研究终点：PFS,MO28347主要研究终点：OS,TML(ML18147)13PFS: 5.7 vs 4.1月OS

32、：11.2 vs 9.8 月HR=0.81 P=0.0062,跨线治疗,持续治疗,GOG-021818PFS:14.1 vs 11.2 vs 10.3(HR 0.7/0.9;p:0.0001/0.08),CAIRO-312PFS2: 11.8vs10.5月HR=0.77; P=0.007OS: 21.7 vs 18.2月HR=0.80; P=0.035,ECOG：459914PFS: 10.3 vs 6.5月HR: 0.64, p0.001OS: 20.9 vs 10.2月 HR：0.75，p=0.03,29,安维汀抗血管治疗机制,贝伐珠单抗抑制血管，持续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用1,

33、总结,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Kim, et al. Nature 1993; 4. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 47.Burger, et al. NEJM 2011,30,血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素1，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子25,贝伐珠单抗精准靶向VEGF联合传统治疗6,1524，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤6,7使现有肿瘤血管退化810抑制新血管生长811降低现存血管通透性1214,贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制11,1517,25,2729 ，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用30-47,安维汀抗血管治疗机制,总结1. Folkman. In: Kufe, Polloc,