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1、唐氏筛查医学知识,唐氏筛查医学知识,出生缺陷,遗传（40%）、环境（5-10%）、共同作用或原因不明（50%）；胚胎发育异常；器官结构、功能代谢和精神行为；先天性异常；遗传咨询、产前筛查和产前诊断是防治的重要方法。,概 念,2,唐氏筛查医学知识,出生缺陷遗传（40%）、环境（5-10%）、共同作用或原因不,我国出生缺陷现状,唐氏筛查医学知识,出生后3年出生后1年出生后7天孕20w-28w,我国每年约有90万个缺陷儿出生 70%的出生缺陷可以预防,3,我国出生缺陷现状唐氏筛查医学知识 2011中国妇幼卫,全国主要出生缺陷发生率顺位（1/万),4,唐氏筛查医学知识,2000年2005年2010 年
2、2014年2015年1总唇裂,出生缺陷率上升的原因,关键原因：预防意识薄弱婚检率急剧下降产前筛查普及率不高高龄产妇增多二孩政策晚婚晚育,5,唐氏筛查医学知识,出生缺陷率上升的原因关键原因：预防意识薄弱5唐氏筛查医学知识,全面二孩政策的实施及其影响,1、出生人口人教的增加2、高龄产妇比例不断增加3、ART,多胎的比例增加4、病理性妊娠凸显5、医疗设施，人力资源有限,出生缺陷总教增加,出生缺陷发生风险增加,6,唐氏筛查医学知识,全面二孩政策的实施及其影响1、出生人口人教的增加出生缺陷总,Title in here,Add Title,降低出生缺陷的关键,7,唐氏筛查医学知识,Title in he
3、reAdd Title一级预防二级预防,出生缺陷是可以预防和治疗的,70%的出生缺陷可以预防和改善；USA：1980-2001，新生儿死亡率下降46%；策略；早期诊断、预防、适当治疗、手术；贫困国家几乎没有改变。,8,唐氏筛查医学知识,出生缺陷是可以预防和治疗的70%的出生缺陷可以预防和改善；8,遗传性疾病的诊断与治疗,9,唐氏筛查医学知识,遗传性疾病的诊断与治疗医学遗传学遗传学医学明确诊断遗传检测,指导下一次妊娠,告知遗传性疾病的类型、临床表现及发病风险告知夫妻双方致病基因杂合突变情况告知遗传方式（常染色体隐性遗传）及再发风险再次妊娠：PGD产前诊断方法及时机,10,唐氏筛查医学知识,指导下
4、一次妊娠告知遗传性疾病的类型、临床表现及发病风险10唐,唐氏发病率约为1/6001/800我国每年有26,600例唐氏儿出生平均20分钟就有1例唐氏儿出生我国目前已经有100万唐氏综合征患者,唐氏现状,11,唐氏筛查医学知识,唐氏发病率约为1/6001/800,唐氏发病率随年龄递增,87%活产唐氏儿为35岁以下孕妇所生,对唐氏综合征进行常规筛查尤为重要,唐氏现状,12,唐氏筛查医学知识,唐氏发病率随年龄递增87%活产唐氏儿为35岁以下孕妇所生对唐,根据患者的核型组成的不同可分为三类型,唐氏分型,13,唐氏筛查医学知识,根据患者的核型组成的不同可分为三类型类型比例发病机理单纯型9,产前筛查,原
5、则,14,唐氏筛查医学知识,产前筛查原 则以减少重大出生缺陷为目的，符合法律、法规和,产前筛查,流程,15,唐氏筛查医学知识,检测血清风险计算：信息录入产筛风险评估软件染色体核型分析等超,唐氏筛查发展史,最早的唐氏患者照片,获得诺贝尔奖,16,唐氏筛查医学知识,1866年John Langdon Down 医生第一次,血清标志物筛查,早孕期血清学筛查（1013+6w）：PAPP-A + Free -hCG 检出率67%，假阳性率5%,孕12w时，母体血清游离-hCG、PAPPA及孕妇年龄与21-三体综合征风险值的关系,17,唐氏筛查医学知识,血清标志物筛查,中孕期血清学筛查（1520w，最佳1
6、6-18w）二联法：AFP + Free -hCG 或 AFP + hCG 检出率 71%，假阳性率 5%三联法： AFP + Free -hCG + uE3 或AFP + Free -hCG + Inh-A 检出率 77%，假阳性率 5%四联法： AFP + Free -hCG + uE3 + Inh-A 检出率 83%，假阳性率 8%不足：漏检 20-30% 绝大多数漏检发生于唐筛中度风险（风险1/1000)的孕妇 （Wald et al. Lancet, 2003,361:835-6),18,唐氏筛查医学知识,血清标志物筛查,值得注意的是： 筛查高危者产前诊断率应当 80% 强调对所有筛
7、查对象进行随访，随访率应 90%，随访时限产后1-6月胎儿常见染色体异常与开放神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准现状不容乐观：,数据来源2010中国卫生统计年鉴,19,唐氏筛查医学知识,血清标,系统超声筛查,内容,唐氏综合征概述,血清标志物筛查,无创产前基因检测,1,2,3,4,20,唐氏筛查医学知识,系统超声筛查,NT增厚,超声最重要的指标为胎儿颈项透明带(nuchal translucency,NT)，筛查时间为孕11-13+6周，NT厚度3mm定义为NT增厚。胎儿非整倍体的风险增加；常规建议行CVS查绒毛染色体核型和间期FISH；FISH未见异常，建议 16周行超声检查，注意心脏、羊水、
8、骨骼 妊娠20周时进行详细的超声扫描 重点不仅仅是主要畸形 要重视微小的异常胎儿超声心动图检查。,21,唐氏筛查医学知识,NT增厚 超声最重要的指标为胎儿颈项透明带(n,在21-三体胎儿中，有60-70%在11-13+6w超声中无法观察到鼻骨；而在染色正常的胎儿中，仅有1.4%缺乏鼻骨。,胎儿鼻骨NB,22,唐氏筛查医学知识,在21-三体胎儿中，有60-70%在11-13+6w超声中无,上颌骨长度,超过50%的21-三体患者有上颌发育不全； 其它染色体异常胎儿，上颌长度与正常无显著差异。,23,唐氏筛查医学知识,在11-13+6w，静脉导管“a波缺失”或“返流”存在于80%的21-三体胎儿及5
9、%的正常胎儿中与NT无密切相关性，因此可用于与NT联合筛查技术难度高，在NT及血清筛查模棱两可时，静脉导管检查可用于风险重估,静脉导管血流,24,唐氏筛查医学知识,在11-13+6w，静脉导管“a波缺失”或“返流”存在于80,早孕期其它超声指标,长骨长度：在11-13+6 w时，21-三体胎儿的股骨及肱骨中位长度显著较头臀长特异的正常均值低，但差距不足以用于筛查。 （Longo et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23:143-7) 耳朵长度：耳朵短小是21-三体最一致的临床特征，可轻易在11-13+6 w 利用超声度量，但差距不足以用于筛查。 （Sa
10、cchini C et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22:460-37) 单脐动脉、巨大膀胱症、胎心过缓、胎盘体积小：18-三体风险增高，与21-三体无明显关系 （英国伦敦胎儿医学基金会，2004）,25,唐氏筛查医学知识,早孕期其它超声指标 长骨长度：在11-13+6 w时，2,中孕期超声筛查,26,唐氏筛查医学知识,中孕期,产前筛查,血清学联合超声筛查,27,唐氏筛查医学知识,筛查方法检出率（%）年龄30年龄+中孕血清筛查50-70年龄,遗传学超声筛查,内容,唐氏综合征概述,血清标志物筛查,无创产前基因检测,1,2,3,4,28,唐氏筛查医学知识
11、,遗传学超声筛查,(Lo et al, Lancet, 1997),无创产前基因检测,29,唐氏筛查医学知识,(Lo et al, Lancet, 1997),胎儿DNA特点,主要来源于胎盘 浓度随孕周的增加而升高，12w以后较为稳定 胎盘娩出后2小时即检测不到，再次妊娠不影响检测结果,30,唐氏筛查医学知识,无创产前基因检测,无创基因检测胎儿染色体非整倍体： 通过采集5 ml孕妇外周血，提取其中游离DNA并采用第二代高通量测序技术进行测序，通过生物信息分析，得出胎儿患“染色体非整倍体”的风险率。技术定位： 一种用于21-三体、18-三体及13-三体的,可供选择的高精度产前筛查方法,31,唐氏
12、筛查医学知识,无创产前基因,母亲Chr 21：952=190,以21-三体为例：100 DNA单位 /毫升血浆。其中，95个单位来源于母亲， 5个单位来源于胎儿,通过大规模并行测序，获得分布在每条染色体上的真实的核酸片段数量，经过计数与比较： 正常胎儿 或者 21-三体胎儿,正常胎儿 Chr 21：52=10,母亲Chr 21：952=190,21-三体胎儿 Chr 21：53=15,理论模型,32,唐氏筛查医学知识,以21-三体为例：100 DNA单位 /毫升血浆。其中，95,无创产前基因检测综合灵敏度及假阳性率,国际上，该技术的综合检出率远远高于现有各种唐氏筛查技术，且假阳性率极低,33,
13、唐氏筛查医学知识,文献21-三体综合征18-三体综合征灵敏度假阳性率灵敏度假阳,技术优势,对于目标疾病（21、18、13-三体），检出率极高，假阳性率极低； 筛查孕周范围大，可以应用于12w-26w，在棘手病例，甚至可以应用至30w； 所需信息少，取材便捷，只需5ml母体外周血，流程较简单； 技术有进一步发展的空间（双胎、重复/缺失等结构异常）； 可有效降低后续侵入性产前诊断的数量，解决产前诊断技术力量不足 问题，减少有创操作合并症的发病率，减少纠纷产生。,34,唐氏筛查医学知识,唐氏筛查医学知识培训课件,中国,日本（JOSG）,加拿大（SOGC）,澳大利亚,美国（NSGC),英国（ROCG）
14、,ACOG,美国（ISPD）,美国（ACMG）,意大利,行业协会指导意见,应该为每名孕妇提供可选择最佳检测胎儿染色体非整倍体方法的机会,NIPT是一种极具潜力的胎儿染色体非整倍体筛查方法,将NIPT应用于临床检测，对所有孕妇来说，将极大改变的产前诊断和筛查系统格局。,全国产前诊断专家组定位为“是一种近似于诊断水平的产前筛查新技术”,无创产前基因检测指南,36,唐氏筛查医学知识,中国日本（JOSG）加拿大（SOGC）澳大利亚美国（NSGC,无创基因检测新进展双胎,从累积的数据看，双胎的胎儿游离DNA浓度跟单胎比较略高。若该检测结果为高风险，显示至少有一个胎儿怀疑有非整倍性，建议两个胎儿都进行产前
15、诊断；若该检测结果低风险，显示99%可能双胎均正常，建议常规产前检查。试管婴儿双胎孕妇和自然妊娠双胎孕妇无创检测准确性无显著差异。,截至 2015年5月31日，双胎共检测10749例，阳性情况如下：,Huang et al., Prenat Diagn. 2014 Apr;34(4):335-40.,唐氏筛查医学知识,无创基因检测新进展双胎,低覆盖度全基因组测序 (0.01x), 检测 10Mb 胎儿缺失/重复；1311例临床样本检测：3例样本样本完全检出，检出率100%；1例假阳性，特异性99.92%；无假阴性结果加大测序深度可以对更小的缺失/重复检测,无创基因检测新进展染色体缺失/重复,唐
16、氏筛查医学知识,38,低覆盖度全基因组测序 (0.01x), 检测 10Mb 胎,目前已开始 6 种单基因疾病（地贫、先天性耳聋、枫糖尿病、肾上腺皮质增生、鱼鳞病、DMD）的无创产前基因检测通过单个基因位点检测结果对本方法进行评估，父源性位点准确率高达98%以上，母源性位点检测准确率达95%以上可对单胎妊娠及同卵双胎妊娠情况进行检测对于常染色体遗传性单基因病和X染色体连锁性单基因病检测准确率无差异,无创基因检测新进展单基因,唐氏筛查医学知识,39,目前已开始 6 种单基因疾病（地贫、先天性耳聋、枫糖尿病、肾,适用目标疾病：常见非整倍体，21、13、18三体综合征。适用时间：12-26+6周，最
17、佳12-22+6周。适用人群：血清学筛查、影像学检查显示常见染色体非整倍体临界风险 （即1/100021三体1/270； 1/100018三体1/350）； 有介入性产前诊断检查禁忌症； 错过血清学检查时间。,产前筛查,无创性筛查NIPT (non-invasive prenatal test),40,唐氏筛查医学知识,适用目标疾病：常见非整倍体，21、13、18三体综合征。产前,慎用人群：产前筛查高风险，预产期年龄35岁，及有其他直接产前诊断指征的孕妇；孕周100千克）孕妇； IVF-ET 方式受孕的孕妇； 双胎、合并恶性肿瘤孕妇。不适用人群：染色体异常胎儿分娩史，夫妇一方有明确染色体异常的
18、孕妇；孕妇一年内接受过异体输血、移植手术、细胞治疗、免疫治疗；影像学检查怀疑胎儿有微缺失微重复综合征；各种基因病的高风险人群。,无创性筛查NIPT(non-invasive prenatal test ),产前筛查,41,唐氏筛查医学知识,慎用人群：产前筛查41唐氏筛查医学知识,2012 ACOGSMFM cfDNA：对高危孕妇进行筛查，针对常见非整倍体异常2015 ACOGSMFM： 取消了NIPT仅能针对高风险孕妇的说法 NIPT仍不能代替现有一线筛查2015 ISPD： NIPT可以用于中风险人群 首次提出尽管失败风险高于单胎检测，但NIPT仍可拓展至双胎的检测 明确指出NIPT可以针对
19、研究清楚的染色体微缺失微重复综合征进行检测2016 ACOGSMFM： NIPT作为非整倍体筛查方法可以不考虑孕妇年龄,NIPT国际临床指南,NIPT作为非整倍体筛查方法可不考虑孕妇年龄,42,唐氏筛查医学知识,2012 ACOGSMFMNIPT国际临床指南NIPT作为,NIPT仅适合于传统筛查高危的孕妇吗？,Sian Taylor-Phillps et al. BMJ Open 2016,43,唐氏筛查医学知识,NIPT仅适合于传统筛查高危的孕妇吗？T21T18T13高危,NT增厚的孕妇适合NIPT筛查吗？,Srebniak et al. Molecular Cytogenetics, 20
20、16, 9: 69,44,唐氏筛查医学知识,NT增厚的孕妇适合NIPT筛查吗？Srebniak et a,NT增厚的孕妇适合NIPT筛查吗？,Srebniak et al. Molecular Cytogenetics, 2016, 9: 69,NT增厚超过3.5mm的孕妇应该建议产前诊断CMA检测，而不是NIPT检测,45,唐氏筛查医学知识,NT增厚的孕妇适合NIPT筛查吗？染色体异常类型病例数需要N,NIPT适合胎儿超声异常的孕妇吗？,Lean Beulen etc. doi: 10.1002/uog. 17228.,NIPT不适合胎儿超声检查发现异常的孕妇，符合产前诊断者应建议羊水脐带穿
21、刺，进行核型分析和CMA检查,46,唐氏筛查医学知识,NIPT适合胎儿超声异常的孕妇吗？Ultrasonograp,T21,T18,X/Y,T13,NIPT监测T21/T18/T13的效果,产前筛查,47,唐氏筛查医学知识,检出率假阳性率阳性预测值T2199.480.0394.39T,唐氏综合征筛查与诊断模式,11-13+6w NT+鼻骨+10-13+6w早孕血清学筛查,12w 以后无创产前基因检测,继续妊娠,高风险,18-24w 中孕超声筛查+ 15-20w中孕血清学筛查（二联、三联、四联）,侵入性产前诊断11-13w 绒毛活检16-23w 羊水穿刺20-30w 脐血穿刺,中风险,低风险,无创产前基因检测,低风险,中风险,高风险,低危,高危,高危,低危,无创产前基因检测,继续妊娠,继续妊娠,正常继续妊娠异常终止妊娠,继续妊娠,低危继续妊娠,高危,48,唐氏筛查医学知识,唐氏综合征筛查与诊断模式11-13+6w,2017Thanks for your attention,49,唐氏筛查医学知识,201749唐氏筛查医学知识,
