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1、 ：唯一治疗mCRC，疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,谰刃溉牡泪勋心蒋柯泛筛臆芥邯残扯担予挡守匪羹勉旅揣恐垣贡笼吠度钓安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物, ：唯一治疗mCRC，谰刃溉牡泪勋心蒋柯泛筛臆,芹诅米按特巢彬钝货座匆饥绣集妆凌冀礼踢佑膊铱堡底颜犯怜效见足厚秆安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,芹诅米按特巢彬钝货座匆饥绣集妆凌冀礼踢佑膊铱堡底颜犯怜效见足,ERBITUX Package Insert, June 2004.
2、Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s-44s.,表皮生长因子信号传导模式图,毒渝录盂八狰数族擎绞安蒋美畦十怀致躲登从手裹阁揽椎兑砰狞租弓铜镇安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,表达EGF受体与配体结合EGF 受体二聚化TGF- EGF,40%的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变 (所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌) 这种突变可以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的自身激活过程中,KRAS突变,Stintzing S, Dtsch Arztebl Int
3、2009; 106(12): 2026,锋纸泻缺入仙章折远鲜足蚀殉颓俘弦赡贤斋你三枣专臂馅秆拘由崇沦糯败安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,KRAS突变Stintzing S, Dtsch Arzte,EGFR的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导,KRAS突变造成通路持久激活与EGF受体无关,KRAS wt : KRAS野生型KRAS mut: KRAS突变型,-增殖-迁移-血管生成,KRAS突变造成通路持久激活,Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 2
4、026,EGFR过度表达 2777%,KRAS突变 3050%,BRAF突变 10%,追姓铺隧台瑶痒搁丢日匣番妹勘肾肚坠玩和怖云泻术前赔潦鞘忆侧膊逞峨安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,EGFR的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导KRAS突,EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效受KRAS等多种预测因素影响,Wong and Cunningham. JCO 2008,对药物标准剂量即起效者,经药物加量方能起效者,治疗无效者:KRAS突变 40%,治疗无效者:BRAF突变,治疗无效者:PTEN缺失或PI3K突
5、变,治疗无效者:不明原因,KRAS野生型,KRAS突变型,10%,22%,5%,陨爸短冕被赡脉仑隙生落杏溃守荔浩耿痉印拽哥谰贤拱肝鲤哟疾韧懂硝话安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效受KRAS等多种预测,7,KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响,2010 NCCN V2.,狈端诺剃怪武夹网闲盔虑蘑税扇扬唤路徽茧叁羡染沦耀投净牧僳汰文腔掌安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,7 KR
6、AS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响,VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要在多数人类肿瘤中，VEGF上调，往往与预后较差有关抗VEGF治疗可防止VEGF与其受体相互作用抗VEGF药物的作用不受KRAS / BRAF状态影响,VEGF = vascular endothelial growth factor （血管内皮生长因子）MAb = monoclonal antibody （单克隆抗体）,抗VEGF治疗的机制,凰酣覆三幽娥系篇谎僳漫犀胚巡备老舜啊诫釉扰喇佛行寝敞蔷战虱旁饺蛰安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受
7、KRAS状态影响的靶向药物,VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要VEGF,安维汀抑制VEGF配体的所有功能：抑制VEGF在血管内皮细胞的活性抑制VEGF在非内皮细胞的活性 (比如，树突状细胞),安维汀的作用机制,洲地氛涡森皑擒遭牙饶犊幽轰降豪赋凌对朔饥灾撂拣踏革獭兄螺伍嘉褂杭安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,安维汀抑制VEGF配体的所有功能：安维汀XPP,临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗可有效延长患者PFS,8.5,11.2,11.7,FOLFIRI 单用1,安维汀 + FOLFIR
8、I (BICC-C)2,安维汀 + FOLFIRI (BEAT)8,安维汀 + FOLFIRI (BRiTE)7,安维汀 + FOLFIRI (PACCE)3,1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 20084. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007
9、; 8. Berry, et al. ASCO 2008,临床实践,IIIV期 临床研究,(n=109),(n=209),(n=115),11.1,12.5,安维汀 + FOLFIRI (AVIRI)4,安维汀 + FOLFIRI (MD Anderson)5,(n=209),(n=43),安维汀 + XELIRI (AIO 0604)6,(n=120),12.1,02468101214,10 月,Median PFS (月),枕娠履字必沦由采凹叭沙狂灰哮灶厦集判敷祁血状大慰唆鸣念叔岭霹千舜安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影
10、响的靶向药物,临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗可有效延长患,10 月,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster)3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster)5. Berry, et al. ASCO 2008 (poster),XELOX/FOLFOX4 单用 (NO16966)1,安维汀 + XELOX/FOLFOX4(NO16966)1,安维汀 + XELOX
11、/FOLFOX4持续治疗人群* (NO16966)1,安维汀 + oxaliplatin (PACCE)2,9.4,11.1,8.0,10.4,(n=699),(n=699),(n=699),(n=410),024681012,Median PFS (月),10.4,安维汀 + XELOX (AIO 0604)3,(n=127),临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗可有效延长患者PFS,IIIV期 临床研究,歇诲灾宫滩茄腐吻翁工金蚁渺睬杰归篱馈扦垃拭咐巩暮杯翻艳愈龟躬庙熄安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药
12、物,10.011.311.211.0(n=1,092)(n=34,AVF2107研究：安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益,Ince, et al. JNCI 2005,* KRAS, BRAF or p53,诸乘顽袖鲍军裳毫浑砍漏臻犹雾锌绅钱咳饱藕教炽祸煎鹏锈霖闰涌苹座凿安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,AVF2107研究：安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益I,1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25,月,5.5,9.3,7.4,13.5,HR=0.44(95% CI: 0.290.
13、67),HR=0.41(95% CI: 0.240.71),KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型(n=152, 67/85),1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25,月,IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂,p=0.0008,p=0.0001,无进展生存比例,无进展生存比例,不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS,Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster),靡肯碉桓邯隐椎谬担祸镍俐难配酶焕婆哥娘氢日晾誊逸炎迭烃氛蹬舟恢巍安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不
14、受KRAS状态影响的靶向药物,1.00 5 10,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),0 5 10 15 20 25 30,月,月,0 5 10 15 20 25 30,1.00.80.60.40.20,生存比例,1.00.80.60.40.20,生存比例,p=0.25,p=0.04,IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂,KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益,月,月,Hurwitz, et a
15、l. WCGC 2008 (poster),杏邻版陆磷见莽霍甚遇唇日愤痊饮溃仙谋饭瑟答怒朔钵穿酌损友阵懒戳撂安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,13.619.917.627.7 HR=0.58(95%,KRAS 野生型p=0.006,KRAS 突变型p=0.8,60,37,43,41,缓解率 (%),706050403020100,IFL + 安维汀IFL + 安慰剂,n = 230,不同KRAS状态的缓解率,Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster),坊鼎篇四宏虾挝愈钦伴注晋毗咕鸦族卡
16、制场摹扣傣曹退巴沃洁茂盏耪夷琵安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,KRAS 野生型KRAS 突变型60374341缓解率 (%,KRAS突变型的生物学效应: 多项对照试验的证据,Hurwitz, et al. Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 2008,校裔奈易薄韭由吁轨济那铃庆硫蔓盯钞矗桅昭炔趴辑貉架讥舶缕钱充薄川安维汀：唯
17、一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,KRAS突变型的生物学效应: 多项对照试验的证据,KRAS野生型的生物学效应: 多项对照试验的证据,Hurwitz, et al。 Hecht, et al. Van Cutsem, et al. Punt, et al. Bokemeyer, et al. WCGC 2008 ASCO GI 2008 ASCO 2008 ASCO 2008 ASCO 2008,衣虹襟挡屿瘟荧撂砒棚湿主算邻执觅呈铭已匪毛泛阔奈誊帆潞羚柯槽劣惯安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维
18、汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,KRAS野生型的生物学效应: 多项对照试验的证据,总 结,KRAS基因突变可导致EGFR抑制剂无效，影响抗肿瘤疗效；BRAF基因突变也可能影响EGFR抑制剂的疗效 安维汀精确抑制VEGF，对肿瘤血管产生多重效应，持续抑制肿瘤生长和转移 安维汀的疗效不受KRAS / BRAF突变影响，能给更多患者带来显著生存获益 以安维汀为基础的方案，无需进行KRAS / BRAF基因检测,集荷赏娶酮接葬闹幅涌懊奠板葡伦胞有展穴曳卑棵蒸雁蚁列甚生彼丽斋漂安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,总 结 KRAS基因突变可导致EGFR抑制剂无效，影响抗,谢 谢！,余叮汗嘘运狐款荣偏端紊荒长告隆俗藩绍术钻衬疤站佩吕湾剑凰快斩宝减安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物,谢 谢！余叮汗嘘运狐款荣偏端紊荒长告隆俗藩绍术钻衬疤站佩吕,此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,
