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1、,新生儿败血症,山东大学齐鲁医院 周冬,指南,2017年6月美国危重医学会(American College ofCritical Care Medicine，ACCM)发布了第3版儿 童、新生儿脓毒性休克血流动力学支持临床实践指南。 液体复苏、血管活性药物、呼吸支持、镇静、血糖管理和糖皮质激素等内容更新较多。新生儿败血症诊疗方案（2003），中华医学会儿科学分会新生儿学组 Davis AL，Carcillo JA，Aneja RK，et alAmerican College of Critical Care Medicine clinical practice parameters for
2、hemodynamic suppofl of pediatric and neonatal septic shockJCrit Care Med，2017，45(6)： 1061-1093DOI：101097CCM0000000000002425,概述,新生儿败血症是一个很大的话题；严重细菌感染的新生儿几乎可以表现出任何症状；抗生素治疗无疑是有效的；危害： -不必要的治疗干扰母婴关系的建立 -增加医源性并发症，如耐药,针对新生儿败血症的策略,概念,新生儿败血症（新生儿脓毒血症）可以定义为出生28天内机体对于病原微生物（或毒素）的全身性病理生理反应。表现为全身感染征象，并可从血流中分离出细菌性病
3、原体。,表现,流行病学-美国,40 000 000新生儿可疑的严重细菌感染 约600 000（15%）经验性治疗 约400 000（10%）发生率 （6-9）/1000活产儿脑膜炎 （4-11）/10 000活产儿死亡率 2/10 000活产儿,世界范围内,Oza Shefali. Bull World Health Organ.2015,93(1):19-28,分类,早发型 7天 生后72小时晚发型医院性感染 可能发生于25%VLBW或因其他原因长时间住院的患儿社区获得性,发病机制,早发型感染：垂直传播-上行感染 分娩过程 绒毛膜羊膜炎晚发型感染：垂直传播-新生儿细菌定植 水平传播-护理人员
4、或环境中感染源,病原体,GBS和大肠埃希菌（E. coli）是最常见的致病菌,临床表现和早发型感染有关的母体的危险因素及OR值,临床表现和早发型感染有关的母体的危险因素及OR值,临床表现和新生儿早发型败血症有关的临床征象的OR值,临床表现和新生儿早发型败血症有关的临床征象的OR值,新生儿早发型脓毒症的征象,早期不易察觉；出生时：抑制、低评分、需要复苏和支持；感染征象：呼吸窘迫、循环障碍、体温不稳定、行为异常、低血糖；突然爆发、多脏器受累、呼吸循环衰竭；脑膜炎：出现较迟且不可靠；没有特异性。,与新生儿早发型败血症相关的病原菌,评估和初始治疗,如果新生儿存在可识别的危险因素和/或提示脓毒血症的症状
5、和体征，则需要实验室检查，进行全面评估 AAP和CDC的指南脓毒症的诊断性评估范围包括婴儿症状和母体高危因素的识别Polin RA. Pediatrics. 2012.Verani JR, MMWR Recomm Rep. 2010,早发型脓毒症的评估,早发型脓毒症的评估,有症状的新生儿需要接受完整的诊断性评估，同时接受经验性 抗菌药物治疗 血培养 脑脊液检查 全血细胞计数和分类，以及血小板计数 胸片 气管抽吸物培养 C反应蛋白（CRP）和/或前降钙素（PCT）,早发型脓毒症,一般状况良好的新生儿需要观察48小时，接受有限的诊断性 评估 流程图,与新生儿医源性感染相关的临床危险因素的OR值,与
6、新生儿极低出生体重儿念珠菌医源性感染相关的临床危险因素的OR值,晚发型或医源性感染的高危因素,非常早产ELBWI产后皮质激素暴露广谱抗生素暴露长时间机械通气长时间静脉营养长时间静脉置管鼻腔吸入未完全湿化的气体,独立危险因素,小于3个月小婴儿发热的评估,小于3个月小婴儿发热的评估,重症细菌感染：菌血症、细菌性脑膜炎、细菌性肺炎、皮肤和软组织感染、骨髓炎、细菌性胃肠炎、化脓性关节炎或泌尿系感染 39 化脑发生率2.5%，1m的菌血症高达8.7% 40重症细菌感染的发生率38%*Stanley R, Pediatr Emerg Care. 2005.,小于3个月小婴儿发热的评估,重症细菌感染病原体：
7、 菌血症和化脓性脑膜炎-E. coli 和GBS 泌尿系感染- E. coli 早产儿和28天化脑-李斯特菌 皮肤、骨关节感染-金葡菌 其他-肺链、沙门、粪肠球、阴沟肠杆菌、卡塔莫拉菌、 克雷伯菌属、枸橼酸杆菌属,小于3个月小婴儿发热的评估,重症细菌感染危险因素： 日龄小，特别是小于28天 一般情况差 肛温40 肛温38.6-全面评估脓毒症 未接受预防接种 早产-早产儿脓毒症的发生率为足月儿的10-12倍 共存疾病或慢性疾病 此前3-7天使用过抗生素 母亲传播疾病的风险 随访机会有限,小于3个月小婴儿发热的评估,门诊评估的目标：识别出发生严重细菌感染或病毒感染风险高且需要经验性治疗的，和住院的
8、婴儿方法： 肛温38.6、先天缺陷、技术依赖、此前3-7天使用过抗生素的婴儿 存在局部感染，且以下指标异常的29-90天婴儿 外周血象及炎症指标异常 尿分析异常,晚发型败血症相关的病原菌,晚发型脓毒症的评估,有症状和体征的婴儿-应及时评估和经验性使用抗菌药物，同时进行完整的诊断性评估 血培养、尿培养、脓性分泌物或疱液培养 脑脊液检查 全血细胞计数和分类，以及血小板计数 胸片 气管抽吸物培养 C反应蛋白（CRP）和/或前降钙素（PCT）,经验性使用抗菌药物的指征,一般情况差，有脓毒症样表现令人担忧的症状：体温异常、呼吸系统症状、心脏和循环系统症状、神经系统症状脑脊液细胞数目20-30个/ul母亲
9、确诊或疑似绒毛膜羊膜炎,经验性使用抗菌药物的方案,应覆盖GBS和其他G-杆菌培养结果出来之前：氨苄西林+庆大霉素 氨苄西林+头孢噻肟,实验室检查,诊断性评估：发现并治疗所有细菌性脓毒症的婴儿 最大程度地减少对未感染婴儿的治疗实验室评估包括：体液培养用于确认有无细菌性病原体 其他检查用于评估感染可能性,实验室检查血培养,血培养阳性可确诊新生儿脓毒症，单次血培养检测新生儿菌血症的敏感性约为90%。采样的注意事项：采样部位：静脉、动脉、留置导管+外周血培养 培养次数：至少1次-2次，通常无需进行厌氧培养 采血量：取决婴儿体重，单次培养至少1ml 3kg：2ml；3-5kg：3ml报阳时间：自动化血培
10、养连续监测系统：24-36小时鉴别感染与污染：已知细菌性病原体，血培养阳性即可确诊脓毒症 如果分离出皮肤菌群，提示污染，而非感染 培养中见多个菌株生长，提示污染 CoNS，留置导管血培养可能具有致病性，没有危险因素的足月儿单次 阳性提示可能污染。,实验室检查腰椎穿刺,接受脓毒症评估的新生儿应行腰椎穿刺，心肺情况不稳定的待其稳定后进行。送检：常规（革兰氏染色）、生化、培养，结果解读应参照胎龄、实足年龄和出生体重。AAP推荐：血培养阳性、临床高度提示脓毒症、实验室检查强烈提示脓毒症、接受抗菌药物治疗期间临床情况恶化*。*Polin RA. Pediatrics. 2012.,实验室检查尿培养,实验
11、室检查其他培养,实验室检查全血细胞计数,对于有高危因素或征象的新生儿，CBC可用于评估脓毒症的可能性，其结果异常不能确诊脓毒症。,实验室检查全血细胞计数,早发型脓毒症：CBC结合临床和高危因素，可用于预测脓毒症的可能性和是否需要抗菌药物治疗。但是相比于识别脓毒症，这类检查更有助于识别不太可能有脓毒症的婴儿。与出生后立即进行CBC检查相比，生后6-12小时进行CBC检查对脓毒症的预测更有价值。中性粒细胞是可用于确定脓毒症可能性的指标 -I/T比值：0.2，敏感性最高；正常有助于排除脓毒症 -中性粒细胞绝对计数：减少更有特异性 分娩方式、采血部位、海拔高度、胎龄、小时龄,实验室检查全血细胞计数,晚
12、发型脓毒症：常被用于支持晚发型脓毒症的诊断， 然而其识别能力仍然不佳。,实验室检查其他炎症指标,CRP -在炎症情况下升高，但许多非感染因素也可升高； -出生后不久单次CRP对预测新生儿脓毒症没有帮助，然而，连续检测，仍保持正常水平，可排除脓毒症； -如果CRP升高，抗生素治疗24-48小时，CRP降至1mg/dL以下，则提示无感染，如果血培养为阴性，一般无需继续治疗；,实验室检查其他炎症指标,PCT-对检测新生儿脓毒症的敏感性为72%-79%，特异性72%-90%*-对于疑似脓毒症的新生儿，PCT在指导抗生素治疗上有一定的作用-采用连续PCT测定时，应与其他脓毒症临床指标结合使用，而不是作为
13、唯一的决策依据*Hedegaard SS, Infect Dis(Lond), 2015,实验室检查其他炎症指标,诊断,诊断,鉴别诊断,全身性病毒、真菌或寄生虫感染其他呼吸、循环和神经系统非感染性疾病但鉴于鉴别诊断非常困难，考虑新生儿脓毒症的并发症和死亡率高，对于可疑脓毒症的婴儿，应经验性治疗,治疗,鉴于脓毒症后果严重，所有不管出生体重、胎龄如何，医务人员应对任何可能患有脓毒症的新生儿放宽评估和治疗的标准。抗生素治疗 -经验性治疗应覆盖最可能的病原菌，一旦确定了病原，应根据药敏进行调整 -抗生素治疗的持续时间取决于培养结果、临床病程、微生物,治疗-经验性治疗,早发型脓毒症：氨苄西林+庆大霉素
14、48h 氨苄西林+头孢噻肟晚发型脓毒症：氨苄西林+庆大霉素 考虑到CoNS应纳入万古霉素替代氨苄西林 考虑到中枢感染应加入头孢噻肟+氨苄西林 有软组织、皮肤、骨关节感染可能为金葡菌：万古霉素 留置导管感染：万古霉素+头孢噻肟,治疗,针对G菌的抗生素： 青霉素与青霉素类：链球菌属（包括GBS、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等）感染，首选青霉素G；葡萄球菌属如金黄色葡萄球菌和CoNS，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林（邻唑青霉素）等。 第一、二代头孢菌素。 万古霉素：二线抗G菌抗生素，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）。,治疗,针对G-菌的抗生素： 第三代头孢霉素：对肠道杆菌最低抑菌浓度低，
15、极易通过血脑屏障，常用于G-菌引起的败血症和化脓性脑膜炎； 对金葡菌、李斯特杆菌作用弱，对肠杆菌完全耐药，所以不宜经验性地单用该类药物； 头孢哌酮不易进入血脑屏障； 头孢他啶常用于绿脓杆菌败血症并发化脓性脑膜炎； 头孢曲松可作为化脑的首选，但黄疸时慎用。 哌拉西林：对G-菌及GBS均敏感，易进入血脑屏障。 氨曲南：对G-菌作用强，-内酰胺酶稳定，不良反应少。,治疗,针对厌氧菌：甲硝唑其他广谱抗菌素：亚胺培南西司他丁 美罗培南 头孢吡肟真菌败血症：氟康唑 二性霉素B脂质体,疗程-培养阳性,推荐： 1.没有脑膜炎的，G+菌10天，G-菌14天； 2.合并脑膜炎的，G+菌14天，G-菌21天； 3.
16、念珠菌脑膜炎疗程尚不清； 4.骨膜炎3-4周，心内膜炎6周。建议：感染体液培养阴性后10-14天。,疗程-培养阴性,随访检查,治疗24-48小时应复查血培养以确定疗效，未能清除细菌提示所选抗生素对感染病原菌无活性，或存在没有发现的感染灶,支持治疗及监测,无症状但有高危因素的新生儿，需要持续监测，以便发现脓毒血症的早期症状和体征；有症状的新生儿，NICU重症监护，这些患儿有可能迅速恶化，做好支持治疗：充足的氧合和灌注、稳定血糖，纠正酸中毒，合理液体管理，必要时呼吸支持。,辅助治疗-辅助性免疫治疗不推荐,刘忠强. 中国实用儿科临床杂志，2015,预防,结局,总结,推荐疑似病例进行经验性治疗，治疗要覆盖该年龄组的最可能的致病菌（GBS、G-肠道菌属）根据药敏试验调整抗生素的治疗治疗的时间取决于血培养的结果和临床病程大多数脓毒症在合理使用抗生素24-48小时内临床情况会有改善，治疗后24-48小时复查来评估抗生素的疗效持续监护很重要，有利于发现早期症状和体征体重越低风险越高。,感谢您的聆听,
