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1、结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V 2013)中华医学会外科学分会胃肠外科学组 中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会(执笔整理: 许剑民 任黎)肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官1-2结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一有15%25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移, 而另有15%25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移, 其中绝大多数(80%90%)的肝转移灶无法获得根治性切除3-7结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因1未经治疗的肝转移灶患者的中位生存期仅6
2、.9月, 无法切除患者的5年生存率接近08-9, 而肝转移灶能完全切除患者的中位生存期为35月, 5年生存率可达30%50%10-14研究表明, 有一部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后可以变为可切除病灶8因此, 应通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移患者进行全面地评估, 个性化地制定治疗目标, 开展相应的综合治疗, 以预防结直肠癌肝转移的发生, 提高肝转移灶手术切除率和5年生存率15-16 为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平, 受卫生部临床重点学科项目资助, 中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了结直肠癌肝转移诊断
3、和综合治疗指南(指南), 并于2010年进行了修订(见本刊2010年第6期), 以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗2013年4月, 进一步总结国内外先进经验和最新研究进展, 再次修订了本指南 (注: 本指南对结直肠癌肝转移的诊断预防外科手术和其他综合治疗提出的建议, 请各地医院根据实际情况予以应用本指南中出现的推荐级别循证医学证据分类的界定, 详见附录一)第一部分 诊疗指南 一结直肠癌肝转移的诊断与随访结直肠癌肝转移的定义按照国际通用分类方法: 同时性肝转移(synchronous liver metastases)是指结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移;
4、而结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移(metachronousliver metastases)由于结直肠癌确诊时合并肝转移与结直肠癌原发灶根治术后的肝转移在诊断和治疗上有较大差异, 因此, 本指南按照“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面进行阐述 结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者, 除血清CEA和CA19-9检查以及病理分期评估外, 应常规进行肝脏超声和(或)增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生, 对于怀疑肝转移的患者可加行血清AFP和肝脏MRI检查17-18(1a类证据, A级推荐)PET-CT检查不作为常规推荐, 可在
5、病情需要时酌情应用19-20(2a类证据, B级推荐)肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用(4类证据, C级推荐)21结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能22对可疑的肝脏结节可考虑术中活检(3a类证据, B级推荐)结直肠癌原发灶根治术后的随访结直肠癌根治术后, 应对患者密切随访23-26, 了解有无肝转移的发生1.每36个月进行1次病史询问体格检查和肝脏超声检查, 持续2年, 以后每6个月1次直至满5年2.每36个月检测1次CEA和CA19-9等适当的肿瘤标记物, 持续2年, 以后每6个月1次直至满5年27(1a类证据, A级推荐)3.II期和III期的结直肠癌患者,
6、建议每年进行1次胸腹和盆腔增强CT扫描, 共35年28(1b类证据, A级推荐)怀疑肝转移的患者应加行MRI检查, PET-CT扫描不作常规推荐4.术后1年内应进行电子结肠镜的检查, 若发现异常, 需在1年内复查29否则, 术后第3年复查, 以后每5年1次如果患者发病年龄小于50岁, 则应适当增加电子结肠镜的检查频度对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜检查的患者, 应在术后36个月内完成首次电子结肠镜检查29(1a类证据, A级推荐)结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访结直肠癌肝转移灶完全切除(R0)术后, 对患者也应进行密切的随访, 了解有无肝转移复发1.根据术前肿瘤标记物的升高情况
7、, 建议术后2年内每3个月随访血清CEA和CA19-9等肿瘤标记物, 以后35年内每6个月随访1次(1a类证据, A级推荐)2.术后2年内每36个月进行1次胸腹和盆腔增强CT扫描, 以后每612个月进行1次, 共5年28(1a类证据, A级推荐)不推荐常规PET-CT扫描3.其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1.KRAS检测: 推荐在所有结直肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2外显子12和13密码子的检测结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别30-32(1a类证据, A级推荐)2.BRAF检测: 建议在KRAS基因野生型的结直肠癌肝
8、转移患者中进行检测, 作为预后的预测指标33-34(1b类证据, A级推荐)3.UGT1A1检测: UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶, 其基因的多样性会显著影响该酶的活性非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗, 可能会增加III度以上骨髓抑制以及腹泻的风险二结直肠癌肝转移的预防结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法35也是预防肝转移发生的重要环节1.结肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜主要供应血管和淋巴引流区, 具体手术方式依照肿瘤部位不同而异2.直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段周围可能
9、被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除(total mesorectal excision, TME)原则3.术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结, 应进行术中活检或切除结直肠癌确诊时无肝转移的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭无法被影像学检测到的微小转移灶, 可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移36-371.中低位直肠癌的新辅助治疗(注: 高位直肠癌, 即肿瘤下缘距肛缘12 cm以上者, 其新辅助治疗参照结肠癌): 联合放化疗或放疗: 直肠为腹膜间位器官, 位置相对固定, 周围空间狭小, 故放疗可作用于肿瘤组织而对周围正常组织损伤较少建议术前诊断为T3
10、及以上或任何T而淋巴结阳性的直肠癌, 在不伴有出血梗阻穿孔以及其他远处转移等情况时应用38-41联合放化疗: 总剂量4554 Gy的放疗, 采用常规分割剂量(通常每周5d, 共5周), 并应用以氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨为主的化疗放化疗治疗结束后48周行直肠癌根治性手术40, 42(1a类证据, A级推荐)术前放疗与化疗联合, 能利用各自的优势达到更好的治疗效果43放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解, 化疗可在术前杀灭“微转移灶”预防肿瘤远处转移, 还能提高放疗的敏感性术前放化疗可使TME手术更易实施, 减少远处转移的概率, 取得更佳的预后: 对于II期有局部浸润的直肠癌患者, 可降低T分期
11、, 对于III期患者则不仅可以降低T分期, 更可作用于局部淋巴结, 降低N分期41, 44-46单纯短程放疗: 也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程(5d)总剂量25 Gy的放疗41, 47-49并于放疗后17d行根治性手术但短程放疗不能降期, 同时还将增加手术操作难度和吻合口瘘的机会, 应予以重视50(2b类证据, B级推荐)肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗: 术前分期III期, 且不伴有出血梗阻或穿孔等, 在有条件的单位可考虑应用5-FU(或5-FU前体药物)并可联合奥沙利铂, 经肝动脉肿瘤区域动脉分别灌注, 化疗后710d施行根治性切除术目前的临床试验已取得初步结果, 该方案虽不能明显
12、降期, 但对预防肝转移有一定的帮助, 可在临床研究中予以关注51不作为常规推荐全身化疗: 术前判断为III期的患者, 如无出血梗阻或穿孔等情况时也可应用术前化疗37可用的方案有FOLFOX卡培他滨单药或5-FU/LV, 但目前尚无明确的循证医学证据, 不作为常规推荐2.结肠癌的新辅助治疗: 结直肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据, 不作为常规推荐对于术前全身化疗肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗等方法应进一步临床研究无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗和腹腔化疗该治疗方案疗效尚缺乏循证医学数据, 不作为常规手段推荐, 临床研究可关注无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗1.术后辅助化疗对于III期
13、以上结肠癌, T3以上或任何T而淋巴结阳性的直肠癌患者能延长5年无病生存率及总生存率52-53因此, 上述结直肠癌患者在手术治疗后应进行6个月的辅助化疗, 可选择的治疗方案有FOLFOXCapeOX5-FU/LV或卡培他滨单药53-56(1a类证据, A级推荐)II期无转移高危因素的患者, 术后辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果, 故建议接受临床观察和随访57(1b类证据, A级推荐)但对于高危II期患者T4组织分化差(MSI-H患者除外)肿瘤周围淋巴管神经侵犯肠梗阻或T3伴有局部穿孔切缘不确定或阳性淋巴结活检数量少于12枚应予以辅助化疗, 方案同III期患者53, 58(2a类证据,
14、B级推荐)2. T3及以上和任何T淋巴结阳性的中低位直肠癌患者, 如术前没有进行放化疗, 术后辅助放疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率59-60但对于能否减少结直肠癌肝转移方面研究有限, 和辅助化疗的结合方式也需更多临床试验验证术前接受过放疗或联合放化疗的患者, 术后也应接受辅助治疗三多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用对于肿瘤性疾病, 多学科团队(multidisciplinary team, MDT)治疗模式是特别有效的手段61-62因此, 建议所有结直肠癌肝转移的患者均应进入MDT治疗模式63(1a类证据, A级推荐)结直肠癌的MDT以患者为中心, 成员应包括胃肠外科肝外科肿瘤内科
15、放疗科放射影像科及其他相关专业的医生64-65尽管目前有关MDT的报道仍较少, 但其重要作用已经显现: 更精确的疾病分期66;较少的治疗混乱和延误67-68;更个性化的评估体系69;更好的治疗衔接70;提高生活质量71;最佳的临床和生存获益72-76MDT通过对结直肠癌肝转移的患者进行全面评估, 针对不同的治疗目标, 给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案65, 77(1a类证据, A级推荐)1.组0患者: 其肝转移灶完全可以R0切除, 这类患者的治疗目的就是使其获得治愈应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或(和)辅助治疗, 以降低手术后复发的风险2.组1患者: 其肝转移无法切除, 但经过一定
16、的治疗有望转为可以R0切除, 且全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积, 应采用最积极的综合治疗3.组2患者: 其肝转移灶可能始终无法切除, 同时又快速进展(或有快速进展的风险)和(或)伴有相关症状, 但全身情况允许接受较高强度的治疗这类患者的治疗目的是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展, 应该采用较为积极的联合治疗4.组3患者: 其肝转移可能始终无法切除, 并无症状或快速进展风险, 或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗其治疗目的是阻止疾病的进一步进展, 应予维持治疗, 制定低强度低毒性的治疗方案四结直肠癌肝转移的手术治疗手术完全切
17、除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法78-82故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗部分最初肝转移灶无法切除的患者, 经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗手术适应证和禁忌证1.适应证: 是否适合手术切除的标准一直在演变, 但主要应从以下3方面来判断8, 16, 40, 83-84(2a类证据, B级推荐): 结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除;根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全(R0)切除, 且要求保留足够的肝脏功能, 肝脏残留容积大于或等于30%50%;患者全身状况允许, 没有不可切除的肝外转移病变随着技术的进步, 肝转移灶的大小数目部位和分布等已不再是影
18、响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素另外, 新近的文献资料已经将切缘不足1 cm85-88可切除的肝门淋巴结转移89-90可切除的肝外转移病灶(包括肺和腹腔)91-95等也纳入了适宜手术切除的范畴(4类证据, C级推荐)2.禁忌证8, 40, 83, 96(3a类证据, B级推荐): 结直肠癌原发灶不能取得根治性切除;出现不能切除的肝外转移;预计术后残余肝脏容积不够;患者全身状况不能耐受手术结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗1.结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除: 在肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝, 肝切除量低于50%, 肝门部淋巴结腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建
19、议一期同步切除97-99有研究认为, 一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术患者的并发症和死亡率可能高于二期分阶段手术者100-104能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除, 也是选择一期同步切除的依据之一, 但在两切口内(如直肠和乙状结肠癌)一期同步切除并非不允许, 只是应更为慎重急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会, 不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除105(2c类证据, B级推荐)2.结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除: 术前评估不能满足二期同步切除条件的患者, 可以先手术切除结直肠癌原发病灶, 二期分阶段切除肝转移
20、灶, 时机选择在结直肠癌根治术后46周;若在肝转移灶手术前进行治疗, 肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理, 但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶二期分阶段或一期同步切除肝转移灶的选择标准仍在不断修订和完善中100二期分阶段切除的弊端在于: 肝脏转移灶可能在原发病灶切除后进展;累积住院时间明显延长, 费用相对高昂;患者必须接受二次手术, 并且在等待肝脏手术时承受较大的心理压力106其优点则在于: 手术风险小于一期同步切除;患者能接受肝脏转移灶切除前的化疗目前, 另一种二期分阶段切除模式(先切除肝转移灶, 再切除结
21、直肠原发灶, 故也有称作“颠倒模式”或Liver First Approach)已引起多方的关注107-110先行切除肝转移灶可以降低肝转移进展和化疗相关肝脏损害的风险111原发灶(主要是直肠癌)则在经过一定的治疗后再予根治性切除其手术的并发症和死亡率与传统模式的二期分阶段切除相同112术后5年生存率可达38%113(3b类证据, B级推荐)结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发, 肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70%(无肝硬化者), 应予以手术切除肝转移灶, 也可考虑先行新辅助治疗114(3b类证据, B级推荐)诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当
22、有两项以上的影像学检查依据, 包括肝脏超声增强CT及MRI等, 必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移, 从而避免不必要的手术治疗115肝转移灶手术方式的选择114, 116-118(3b类证据, B级推荐)1.肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积大于或等于50%(同时性肝转移)或大于或等于30%(异时性肝转移)2.转移灶的手术切除应符合R0原则, 切缘至少大于1 mm85, 119-1213.如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者, 可行规则的半肝切除4.建议肝转移手术时采用术中超声检查, 有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶肝转移灶切除术
23、后复发和肝外转移灶的切除在全身状况和肝脏条件允许的情况下, 对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶, 可进行2次3次甚至多次的肝转移灶切除文献报道显示, 其手术并发症和死亡率并不高于第1次肝转移灶的切除, 而且可获得相同的术后生存率8, 122-124(3b类证据, B级推荐)同样, 在患者全身状况允许时, 如果肺125和腹腔126-127等的肝外转移病灶可完全切除, 也应进行同步或分阶段切除(3b类证据, B级推荐)五可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗新辅助治疗对可切除的结直肠癌肝转移患者, 可考虑进行新辅助治疗128-129主要基于以下几方面原因: 新辅助化疗提供了“窗口期”, 观察有无新
24、的无法切除的转移灶的出现, 减少没有必要的手术130;新辅助治疗可提高R0手术的机会, 增加术后残余肝脏的体积131-132;新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据, 指导术后化疗方案的选择133;新辅助化疗的疗效, 可作为患者预后评估的一个指标134-138;新辅助化疗结合辅助化疗, 可能改善接受治愈性手术患者的预后139-143然而, 新辅助治疗也有一定的弊端: 化疗可能会造成肝脏损伤: 如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变144-148;与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等149-151这些损害均可能增加肝切除术后的并发症146, 151-154影像学检查消失的转移灶仍应切除97, 1
25、34, 155-156但术者无法在术中给予肝脏转移灶精确定位109, 157转移灶进展致使无法切除1.结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗: 在原发灶无出血梗阻或穿孔时可考虑应用新辅助治疗16, 158-160(2a类证据, B级推荐), 如全身化疗, 方案包括FOLFOXFOLFIRI或CapeOX161-164也可联合分子靶向治疗, 但其效果仍有争议165-169且贝伐珠单抗可能会带来肝脏手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题170-172故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单抗后68周162, 173-174而西妥昔单抗的治疗只在KRAS基因野生型的患者中应用175-179同时也可以
26、考虑联合肝动脉灌注化疗180-182为减少化疗对肝脏手术的不利影响, 新辅助化疗原则上不超过6个周期54, 144, 147, 153, 183(1a证据, A级推荐)一般建议23个月内完成并进行手术1842.结直肠癌根治术后发生的肝转移的新辅助治疗: 原发灶切除术后未接受过化疗的患者, 或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者, 可采用新辅助治疗(方法同上), 时间23个月54, 185(2a证据, B级推荐)而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者, 新辅助化疗作用有限, 应考虑直接切除肝转移灶, 继而术后辅助治疗158(2a类证据, B级推荐)也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗180-182
27、肝转移灶切除术后的辅助治疗建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗183-190特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者, 推荐时间为6个月(1a类证据, A级推荐)已完成术前化疗患者术后的辅助化疗时间可适当缩短(3b类证据, B级推荐), 也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗4, 191-193辅助化疗的药物和持续时间目前尚有争议194-197应继续临床研究探讨六不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融无水酒精注射和放射治疗等, 治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估部分初诊无法切除的肝转移灶, 经过系统的综
28、合治疗后可转为适宜手术切除79, 169其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似198-199此类患者应当采取较为积极的诱导方案, 应用有效的强烈化疗, 并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗对于肝转移灶始终无法根治性切除的患者, 综合治疗也可明显延长中位生存期, 控制疾病快速进展, 明显改善生存质量200-203因此, 积极的综合治疗对于不可切除结直肠癌肝转移患者的意义重大治疗策略1.结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移: 结直肠癌原发灶存在出血梗阻或穿孔时, 应先行切除结直肠癌原发病灶, 继而全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗192, 204-206), 可联合应用分子靶向治疗1
29、78, 207-208(1b类证据, A级推荐)治疗后每68周进行肝脏超声增强CT或(和)MRI检查予以评估151如果肝转移灶转变成可切除时, 即予以手术治疗;如果肝转移灶仍不能切除, 则继续进行综合治疗183, 209结直肠癌原发灶无出血梗阻或穿孔时也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶, 继而进一步治疗, 具体方案同上或者先行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗), 时间为23个月, 并可联用分子靶向治疗207(1c类证据, B级推荐)如果转移灶转化成可切除时, 即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶);如果肝转移灶仍不能切除, 则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶, 术后继续对肝转
30、移灶进行综合治疗但是, 对于结直肠癌原发灶无出血梗阻或穿孔合并始终无法切除的肝转移灶的患者是否必须切除原发灶, 目前仍有争议210-2112.结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移: 采用5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康作为一线化疗9, 212-213并可加用分子靶向治疗, 或联用肝动脉灌注化疗136(1b类证据, A级推荐)在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者, 应采用FOLFIRI方案;化疗结束后12个月以上发生肝转移, 仍可采用FOLFOX化疗方案, 并可加用分子靶向药物治疗, 或联用肝动脉灌注化疗207, 214(3a类证据, B级推荐
31、)治疗后每68周检查肝脏超声CT或(和)MRI, 予以评估150-151, 215化疗有效, 肝转移灶转为可切除的患者, 即应接受肝转移灶切除手术, 术后再予以辅助化疗;如果肝转移灶仍不能切除, 则应继续进行综合治疗151, 183, 2093.应用门静脉选择性的栓塞或结扎可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大, 增加手术切除的可能此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移患者对于那些剩余肝脏体积在30%40%并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者, 同样也可从中得益216-220(4类证据, C级推荐)治疗方法1.全身化疗和肝动脉灌注化疗: 化疗开始前应充分评估患者的身体
32、状况和肿瘤分期, 事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗不良反应时剂量和方案的调整开始治疗时必须考虑患者的分类(详见“多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用”节)化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性15初始化疗: 组1患者: 这类患者的肝转移灶有潜在R0切除可能, 对此进行的转化治疗至关重要转移灶出现的早期退缩(early tumor shrinkage, ETS)更是预后的重要指标之一221研究表明, 5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率222-224(1b类证据, A级推荐), 应该作为首选如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率225-2
33、28(1b类证据, A级推荐)现有的研究数据显示, KRAS野生型患者化疗联合西妥昔单抗治疗, 能明显提高肝转移的切除率169, 178-179, 229因此, 对于KRAS野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单抗(1b类证据, A级推荐)而KRAS突变型患者应考虑化疗联合贝伐珠单抗230FOLFOXIRI也有较高的切除转化率202, 231-232但毒性也大, 可以作为5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案, 尤其在分子靶向药物无法使用且患者体质较好的情况下应该作为首选(1b类证据, A级推荐)目前, 该方案联合分子靶向药物治疗尚缺乏充分的依据,
34、且不良反应增加, 应慎用组2患者: 5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选, 也可以联合分子靶向药物治疗(2b类证据, B级推荐)FOLFOXIRI尽管有较高的反应率, 但不良反应也较大, 是否应在此类患者中应用尚不明确组3患者: 一般建议以5-FU/LV或卡培他滨单药开始的序贯治疗, 在治疗过程中的某个时刻(如病情进展)再联合奥沙利铂或伊立替康, 可能对延长生存有益233(2a类证据, B级推荐)也有研究表明, 5-FU/LV或卡培他滨单药联合贝伐珠单抗是一种有效且耐受性良好的治疗234(2b类证据, B级推荐)本类患者也可以在如下情况下选择观察等待: 低肿瘤负荷
35、, 但仍不适宜手术切除;疾病进展缓慢, 无症状;患者充分知情同意病情进展后的化疗选择: FOLFOX(或CapeOX)FOLFIRI方案或联合分子靶向治疗, 如果病情进展可以考虑互为二线, 仍可考虑与分子靶向药物的联合235-237如果病情第二次进展, 则可以改用西妥昔单抗治疗238(未用过此类药者)或进行最佳支持治疗37(2a类证据, B级推荐)5-FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展, 应改用FOLFOXFOLFIRI或CapeOX(均可联合分子靶向治疗), 病情再次进展时进行最佳支持治疗239(3b类证据, B级推荐)上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗, 可能有助于延长总
36、体生存期, 单纯肝动脉灌注化疗并不比全身化疗更具优势240-2412.分子靶向治疗: 在无法切除的结直肠癌肝转移治疗中加入分子靶向药物, 其有效性已得到广泛的证实53, 242-244目前认为, 化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法西妥昔单抗: 西妥昔单抗为EGFR的抗体, 现有的研究已显示, 西妥昔单抗单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果33, 179, 228, 245-246其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率179, 247-248有III期临床研究证实, 在化疗基础上联合使用西妥昔单抗可以使结直肠癌肝转移灶的反应率提高1倍以
37、上, 并明显提高无残留病灶切除率169, 179(1b类证据, A级推荐)但是, 西妥昔单抗的治疗效果与肿瘤组织的KRAS基因的状态密切相关, KRAS基因野生型患者治疗有较好的效果, 而在KRAS基因突变型患者中应用并不提高疗效175-179最近的研究提示, KRAS第2外显子的第13密码子(G13D)突变并不一定意味着西妥昔单抗治疗的无效249-251但目前临床研究证据不足, 所以不推荐G13D突变的患者应用西妥昔单抗治疗BRAF的突变与西妥昔单抗的治疗效果无关, 而是与疾病的不良预后有关33, 246, 252-254目前认为, 可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFI
38、RI178-179, 255不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用33, 256如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗, 在病情进展后也不建议继续使用176贝伐珠单抗: 贝伐珠单抗为VEGF的抗体多项临床研究的结果表明, 贝伐珠单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠肝转移一线治疗有良好的效果207, 239, 257-259近期的结果还显示, 贝伐珠单抗联合奥沙利铂或伊立替康也在一定程度上提高中位生存局部缓解率和切除率208, 260-263同样, 贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实(无论一线是否使用过贝伐珠单抗)244, 264-266(3b类证据, B级推荐)贝伐珠单抗
39、易引起出血和伤口延迟愈合170-172所以, 如在其治疗后需进行手术, 建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的68周162, 173-174, 267尽管分子靶向药物的治疗效果可喜, 但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用174, 268-2703.消融治疗: 射频消融: 射频消融术使用方便, 安全性好271-273且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞, 但其在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议274-277现有资料表明, 单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗278-281目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗281建议应用时选择肝转移灶最大直径小于3
40、cm且一次消融最多3枚8, 16, 282(5类证据, D级推荐)肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面283肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快, 从而使肝转移灶不能完全消融;同时, 也应注意肝外热损伤284-286以下情况也可考虑射频消融: 一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者;预期术后残余肝脏体积过小时, 可先切除部分较大的肝转移灶, 对剩余直径小于3 cm的转移病灶进行射频消融微波消融: 高于900 MHz的微波会使组织中的水分子产生振动, 并摩擦发热从而使局部的组织凝固坏死, 较大功率(7090 W)的微波会在1 min内产生2 cm左右的凝固消融带28
41、7微波消融较之射频消融有一定技术上的优势, 如微波的传导不受组织干燥碳化的限制, 使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带, 而使肿瘤细胞的坏死更彻底288与单纯化疗相比, 结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率289-290冷冻治疗: 应用液氮或液氩迅速使肿瘤组织的温度降至-180oC, 这时细胞内所形成的冰晶将会造成机械性的损伤, 消融带边缘的细胞也会因为脱水或周围小血管的闭塞而发生坏死尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率291-293但是, 较高的局部复发率和并发症发生率(可达35%, 包括ARD
42、S和DIC等)限制了该技术的广泛应用2944.放射治疗: 对于无法手术切除的肝转移灶, 若全身化疗肝动脉灌注化疗或射频消融无效, 可考虑放射治疗, 但不作常规推荐由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量, 常规放射治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30 Gy295虽然该剂量可以显著地减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸296-299但尚没有依据表明能延长生存期为了减少放射性肝损伤, 采用超分割或限制肝脏受照射体积, 针对转移灶的局部剂量可提高到6070 Gy16, 297, 300如果有足够的正常肝脏组织被保护, 肝脏的一部分受高剂量照
43、射将不会产生严重的放射性肝病16, 301(3b类证据, B级推荐)随着放疗设备的发展, 最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗(SBRT), 对小的(直径小于5 cm)不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗, 结果是安全有效的302-305放疗前肝功能必须正常, 肝脏受到射线的剂量必须在安全范围, 以防止严重放射性肝损伤出现303, 306-3075.其他治疗方法: 其他治疗方法包括无水酒精瘤内注射选择性内放射(selective internal radiotherapy, SIRT)药物洗提珠(durg-eluting beads, DEB)的动脉灌注化疗和中医中药治疗等, 但其疗效并不
44、优于上述各项治疗, 仅能作为综合治疗的一部分, 单独使用可能会失去其治疗意义第二部分 诊疗流程第三部分 附录附录一 推荐级别的分类推荐分级 证据水平 证据A 1a RCTs的系统综述 1b 单项RCT(95%CI较窄) 1c 全或无, 必须满足以下要求传统方法治疗全部致残或治疗失败, 新方法治疗后, 有部分患者存活或治愈;传统方法治疗许多患者死亡或治疗失败, 新方法治疗后, 无一死亡或治疗失败B 2a 队列研究的系统综述2b 单项队列研究(包括质量较差的RCT)(如随访率小于80%) 2c 结局研究 3a 病例对照研究的系统综述 3b 单项病例对照研究C 4 系列病例分析及质量较差的病例对照研
45、究D 5 没有分析评价的专家意见附录二 结直肠癌分期美国癌症联合委员会(AJCC)结直肠癌TNM分期系统(第七版, 2010年)原发肿瘤(T)Tx 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌: 上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下, 或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透至脏层腹膜T4b 肿瘤与其他器官/组织结构粘连, 或直接侵犯区域淋巴结(N)Nx 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 13枚区域淋巴结转移 N1a 1枚区域淋巴结转移 N1b 23枚区域淋巴结转移 N1c 无区域淋巴结转移, 但肿瘤在浆膜下
46、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁组织中种植 N2 4枚或4枚以上区域淋巴结转移 N2a 46枚区域淋巴结转移 N2b 7枚或更多的区域淋巴结转移远处转移(M) M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 转移局限在单个器官或部位(如: 肝脏肺卵巢, 非区域淋巴结转移) M1b 转移超过一个器官/部位或腹膜转移分期分组分期 T N M Dukes分期 MAC0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 A AT2 N0 M0 A B1 IIA T3 N0 M0 B B2IIB T4a N0 M0 B B2IIC T4b N0 M0 B B3IIIA T1T2 N1/N1c M0 C C1 T1 N2a M0 C C1IIIB T3T4a N1/N1c M0 C C2 T2T3 N2a M0 C C1/C2
