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1、mCRC肝转移的治疗策略与进展,讲座提纲,mCRC肝转移切除后的预后评估进展mCRC肝转移新辅助/辅助治疗进展mCRC肝转移转化治疗进展,讲座提纲,mCRC肝转移手术切除后的预后评估进展临床病理参数RAS基因mCRC肝转移新辅助/辅助治疗进展mCRC肝转移转化治疗进展,姑息性治疗,根治性治疗,生存率,时间,未治疗,治疗手段的根治性决定了mCRC的预后,E van Cutsem,et al.E J Cancer 2006;42:22122221G Kohne,et al.J Clin Oncol 2005;23(22):4856-4865,肝转移切除改善生存:唯一治愈的机会,确诊肝转移12月内是
2、否行肝切除显著影响预后,包含70%的群体,时间(月),0,12,24,36,48,60,72,20,40,60,80,100,Overall survival(%),Landmark,未行肝切除,肝切除,0,Kopetz S,et al.J Clin Oncol 2009;27:36773683,Fong,et al.Ann Surg 1999Nordlinger,et al.Cancer 1996Rees,et al.Ann Surg 2008,肝转移切除术后复发危险因素,Malik,et al.Ann Surg 2007Zakaria,et al.Ann Surg 2007 Iwatsuk
3、i,et al.J AmCollSurg 1999Saiura,et al.World J Surg 2012,Fong,et al.Ann Surg 1999Nordlinger,et al.Cancer 1996Rees,et al.Ann Surg 2008,肝转移切除术后复发危险因素,Malik,et al.Ann Surg 2007Zakaria,et al.Ann Surg 2007 Iwatsuki,et al.J AmCollSurg 1999Saiura,et al.World J Surg 2012,1.Nordlinger,et al.Cancer 19962.Fong,
4、et al.Ann Surg 1999,肝转移切除术后复发风险高！,mCRC肝切除术后的临床风险评分系统,MSKCC评分系统1（FONG标准）原发肿瘤淋巴结阳性；原发肿瘤切除至出现转移的时间1；肝脏中最大的转移灶5cm；CEA200ng/ml记分标准：每点记1分20-2分：预后良好3-5分：预后不良,1.Fong,et al.Ann Surg 19992.Maithel et al.Surgery 2012,mCRC肝切除术后的风险评分系统,分子标志物评分系统（RAS基因）维也纳医科大学研究60例初始可切除CRCLM肝切除患者术前接受含奥沙利铂和贝伐单抗的新辅助化疗K-RAS突变(25%),G
5、ruenberger,et al.British J Surgery 2012;99:15751583,RAS突变是肝切除后的独立预后指标,Gruenberger,et al.British J Surgery 2012;99:15751583,HR=248 95%CI:126-489 P=0009,HR=351 95%CI:130-945 P=0013,mCRC肝切除术后的风险评分系统,分子标志物评分系统（RAS基因）MD Anderson癌症中心研究193例初始可切除CRCLM肝切除患者术前接受单一化疗方案新辅助化疗术前必须使用贝伐单抗不能使用抗EGFR靶向治疗检测基因：K/N-RAS(1
6、8%),PIK3CA(8%),BRAF(1%),Vauthey,et al.Ann Surg 2013;258:619627,RAS突变是肝切除后的独立预后指标,Vauthey,et al.Ann Surg 2013;258:619627,风险评分有助于筛选CRCLM进行切除,技术因素：近期效果达到R0残余器官功能足够（部位、数目、大小）肿瘤学因素：远期疗效切除后的复发、转移风险（数目、大小、LNM、间隔）,肝切除后的风险评估：小结,肿瘤相关的临床病理参数仍是目前最重要的评估指标：肿瘤数目、大小、无瘤时间间隔等最重要RAS基因状态是未来最有潜力的分子标志物风险评估系统能更好筛选从手术切除获益的
7、患者，避免不必要的手术,讲座提纲,mCRC肝转移手术切除后的预后评估进展mCRC肝转移新辅助/辅助治疗进展适应证问题：新辅助 vs 直接手术？围手术期药物/方案选择mCRC肝转移转化治疗进展,讲座提纲,mCRC肝转移手术切除后的预后评估进展mCRC肝转移新辅助/辅助治疗进展适应证问题：新辅助 vs 直接手术？围手术期药物/方案选择mCRC肝转移转化治疗进展,初始可切除肝转移瘤的治疗策略：,关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 vs 直接手术?围手术期治疗的方案选择:越来越倾向于含铂的方案？靶向药物是否适用?,TITLE,TITLE,TITLE,TITLE,EPOC：哪些患者更能从化疗获益？,H.So
8、rbye et al.Ann Surg 2012;255:534539,结论：术前血CEA升高、PS状态未受影响、低BMI者能从围手术期化疗中获益,对EPOC的质疑,随机化,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 程(3个月),6 程(3 个月),FOLFOX4,12 程(6 个月),?,术前化疗 vs 术后化疗,可切除CRCLM的化疗时机？,单个转移瘤的mCRC:新辅助化疗 vs 直接手术,LiverMetSurvey 95-09异时性、单发肝转移n=1471，完整资料新辅助化疗：无：1302有：169辅助化疗：无：622有：441,5-y OS-新辅助 vs 手术：60%vs 60
9、%,5-y DFS-新辅助 vs 手术：46%vs 42%,5-y OS-辅助 vs 无化疗：65%vs 57%,5-y OS-辅助 vs 无化疗：45%vs 41%,P=0.05,P=0.57,P=0.09,P=0.04,Adam R,et al.Ann Surg.2010;252(5):774-87.,转移瘤数目、大小与新辅助化疗的疗效,可切除CRCLM的大型回顾性研究,Adam R,et al.Ann Surg.2010;252(5):774-87.,可切除CRCLM的大型回顾性研究,Reddy SK,et al.Ann Surg Oncol.2009;16(7):18091819,可切
10、除CRCLM的大型回顾性研究,Marques HP,et al.J Surg Oncol.2012;105:511-519,可切除CRCLM：围手术期 vs 术后辅助,Araujo,et al.Ann Surg Oncol 2013 DOI 10.1245/s10434-013-3162-8,可切除CRCLM：围手术期 vs 术后辅助,临床风险评分（CRS）与初始治疗模式的选择有关高风险患者更多先行新辅助低风险患者更多直接手术，术后辅助化疗,Araujo,et al.Ann Surg Oncol 2013DOI 10.1245/s10434-013-3162-8,低危,68.7%,44.6%,
11、高危,31.6%,55.4%,可切除CRCLM：围手术期 vs 术后辅助,Araujo,et al.Ann Surg Oncol 2013DOI 10.1245/s10434-013-3162-8,按CRS调整的OS,OS,可切除CRCLM：围手术期 vs 术后辅助,Araujo,et al.Ann Surg Oncol 2013DOI 10.1245/s10434-013-3162-8,RFS,按CRS调整的RFS,可切除CRLM：新辅助化疗的价值,上海中山医院危险度标准原发肿瘤T4；肝脏转移灶数目1；肝脏中最大的转移灶5cm；CEA5ng/ml记分标准：每点记1分0-2分：低危3-4分：高
12、危意义：整体人群新辅助化疗无获益高危者能从新辅助化疗获益38.9 vs.28.4 月P=0.028,5年OS 39%vs.33%;,Zhu D,Zhong Y,Wei Y,et al.PLoS ONE 2014;9(1):e86543.,现时临床实践,现时的临床实践中，医生多数选择将体积较大的、多发结节的、同时性转移、原发瘤LN+的CRCLM施予新辅助化疗。而这些病例通常具有预后不良的特征。,可切除mCRC的新辅助化疗,无随机对照试验对比：术前 vs 术后疗效虽尚存争议，但临床上越来越多用于高危者最大价值在于筛选生物学不良群体错失手术窗口期的机会相对较少,新辅助化疗：筛选合适群体,EORTC
13、40983试验,151例R0切除,新辅助组,159例接受手术,171合格病例,152例R0切除,直接手术组,170例接受手术,171合格病例,22例化疗中进展而免以手术之苦！,18例开腹后发现进展而白白承受开关手术之苦！,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,可切除CRCLM,探查后因疾病广泛而无法手术：7例(4.4%)vs 18例(10.6%),新辅助化疗让更多的患者避免了不必要的手术！,新辅助化疗适应证:NCCN的推荐 2009,欧洲ESMO对可切除CRCLM新辅助化疗的推荐,具有以下一项以上高危因素者应予新辅助化疗：多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为
14、0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高,专家组的共识是，部分患者，比如2cm的单发异时性转移瘤，可能从直接手术获益，但该类病例10%,ESMO指南对mCRC的治疗推荐,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,ESMO指南对mCRC的治疗推荐,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,讲座提纲,mCRC肝转移手术切除后的预后评估进展mCRC肝转移新辅助/辅助治疗进展适应证问题：新辅助 vs 直接手术？围手术期药物/方案选择
15、mCRC肝转移转化治疗进展,可切除CRCLM术前化疗的疗效,可切除CRCLM的新辅助化疗是否有效？YES!但主要从ORR来反映，甚少资料对比单纯手术的疗效！,CRCLM肝切除术后辅助化疗的疗效,1.Portier G,et al.J Clin Oncol.2006;24:49764982.2.Langer B,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:(abstr 592).3.Mitry E,et al.J Clin Oncol.2008;26:49064911.4.Ychou M,et al.Ann Oncol.2009;20:1964 1970,CRCLM
16、肝切除术后的辅助化疗能否带来生存获益？YES!但仅在FU单药治疗得到证实！迄今尚未有任何一个联合方案被证实！,Presented By John Neil Primrose,MD,FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting,NEW EPOC 研究设计,围手术期化疗：抗EGFR靶向治疗的价值？,Presented By John Neil Primrose,MD,FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting,NEW EPOC 研究结果,PFS,OS,20.5月,14.1月,39.1月,中位OS未达到,mCRC的新辅助和辅助化疗,肝M切除术后的辅助化疗：F
17、OLFIRI研究,2008 ASCO,结果：FOLFIRI对比FU/LV未提高疗效,2008 ASCO,ESMO指南对mCRC的治疗推荐,新辅助化疗,转化化疗,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,新辅助/辅助化疗的小结,新辅助适合人群：技术上可切除，但肿瘤生物学行为高危复发，肿瘤学难治愈强烈推荐参考ESMO标准方案：理论上mCRC治疗的有效方案均可作新辅助越来越倾向于使用含奥沙利铂方案（有循证医学证据）不主张三药方案，靶向有争议西妥昔单抗不推荐用于初始可切除的新辅助化疗（与奥沙利铂联合时）贝伐单抗缺乏随机
18、对照试验数据如果有效，术后辅助化疗继续原方案疗程2-3个月术前+术后共6个月,讲座提纲,mCRC肝转移手术切除后的预后评估进展mCRC肝转移新辅助/辅助治疗进展mCRC肝转移转化治疗进展,关键是确定治疗目的：是否有转化机会？姑息治疗？,初始不可切除肝转移的治疗策略,治疗越有效，转移瘤切除率越高！,Folprecht G,et al.Ann Oncol 2005;16:13119,新的治疗方式如果可以提高肿瘤治疗的有效率将有可能提高转移病灶的切除率。,西妥昔单抗联合化疗可以提高肝转移切除率,选择人群(仅有肝转移),非选择人群,Response(%),R0 resection(%),POCHER,
19、CRYSTAL,4.5,9.8,OPUS,9.8,4.1,*,*,三药,CELIM,*,Van Cutsem E,et al.N Engl J Med 2009;360:14081417;Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2010;28:Ab.3570;Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2009;27:663671;Bokemeyer C,et al.ASCO GI 2010 Abstract No.428;Folprecht G,et al.Lancet Oncol 2010;11:3847;Bechstein WO,et al.AS
20、CO 2009 Abstract No.4091;Garufi C,et al.ECCOESMO 2009 Abstract No.P-6086,贝伐单抗联合化疗对肝转移切除的影响：-NO16968试验,XELOX/FOLFOX4+placebo,XELOX/FOLFOX4+bevacizumab,所有患者所有R0切除,所有患者肝R0切除,仅有肝转移者肝R0切除,Okines A,et al.Br J Cancer 2009;101:10331038;Saltz LB,et al.J Clin Oncol 2008;26:20132019,8.4,6.1,Patients(%),Beva(n=
21、699),Placebo(n=701),n=59,n=43,P=,6.3,4.9,Patients(%),Beva(n=699),Placebo(n=701),n=44,n=34,p=0.24,Patients(%),12.3,Beva(n=211),Placebo(n=207),n=26,n=24,11.6,p=0.81,20151050,20151050,20151050,安维汀联合化疗术前化疗的疗效总结,研究与实践,分期,试验组,患者人群,ORR%,R0切除率%,R0切除患者2年OS,1年OS,1.Wong,et al.ESMO 2009;2.Gruenberger,et al.JCO
22、2008;3.Doi,et al.Jpn J Clin Oncol 2010;4.Masi,et al.Lancet Oncol 2010;5.Bruera,et al.BMC Cancer.2010;6.Okines,et al.BJC 2009;,BOXER1,II,安维汀+XELOX,仅肝转移,78,20,-,86%,Gruenberger2,II,安维汀+XELOX,仅肝转移,73,93,-,-,Doi3,II,安维汀+XELOX,ITT,72,14,-,-,GONO4,II,安维汀+FOLFOXIRI,ITT,77,26,-,-,仅肝转移,80,40,-,-,KRAS 野生型,82,
23、26,-,-,KRAS 突变型,71,29,-,-,Bruera5,II,安维汀+FIr/FOx,ITT,82,22,-,-,仅肝转移,86,-,-,-,BEAT6,IV,安维汀化疗,仅肝转移,-,12.1,95%,-,安维汀联合双药,安维汀联合三药,TITLE,Presented By Alfredo Falcone,MD at 2013 ASCO Annual Meeting,TITLE,Presented By Alfredo Falcone,MD at 2013 ASCO Annual Meeting,2013ESMO:OLIVIA study,Updated efficacy/saf
24、ety findings from a randomized,phase 2 study of bevacizumab plus mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer(OLIVIA study),2013 ESMO Abstract number:2159,R,Bev+FOLFOXIRI,Bev+mFOLFOX6,unresectable CLMs,Unresectability was defined as 1 of the f
25、ollowing:no possibility of upfront R0/R1 resection of all hepatic lesions;30%estimated residual liver after resection;or disease in contact with major vessels of the remnant liver.Resectability was assessed by interdisciplinary review.The primary endpoint was overall resection rate R0/R1/R2,OLIVIA s
26、tudy Efficacy,*Complete or major response(Blazer et al.JCO 2008);Updated analysis(15 March 2013).,EGFR靶向药物在转化治疗的研究更新,研究与实践,分期,试验组,患者人群,ORR%,R0切除率%,1.Leone,et al.Cancer 2013;119:3429-352.Fornaro,et al.Annals of Oncology 2013;24:206220673.Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2011;29(Suppl):35104.2013 ESMO;
27、#22165.Cai,et al.2013 ESMO;#2344,MetaPan1,II,帕尼单抗+XELOX,仅肝转移,54,30.6,GONO2,II,帕尼单抗+FOLFOXIRI,仅肝转移,89,35,PRIME3,III,帕尼单抗+mFOLFOX6 vs.mFOLFOX6,LLD,5748,2818,CELIM4,II,西妥昔单抗+FOLFOXFOLFIRIIRI,仅肝转移,6857,西妥昔单抗+mFOLFOX6,81.3,31.3,CLIME5,II,帕尼单抗联合化疗,西妥昔单抗联合化疗,3830,仅肝转移,中国研究:西妥昔单抗+CT可获得更高的RR和R0,P=0.004,研究发现，
28、20名患者肝转移灶经多学科团队分析认为达到可切除标准，18名患者达到R0切除。,西妥昔单抗+FOLFOX6/FOLFIRI,FOLFOX6/FOLFIRI,切除率,R0切除率,切除率(%),西妥昔单抗+FOLFOX6/FOLFIRI,FOLFOX6/FOLFIRI,ORR,P 0.01,中国随机、对照研究，对2008年6月-2011年12月就诊于中山医院的初始不可切除的结直肠癌同时性肝转移患者（n=138）进行ITT分析。,P=0.027,Le-Chi Ye,et al.JCO Jun 1,2013:1931-1938,西妥昔单抗+mFOLFOX6/FOLFIRI,mFOLFOX6/FOLFI
29、RI,MST（中位生存时间，月）,P=0.007,P=0.016,Le-Chi Ye,et al.JCO Jun 1,2013:1931-1938,中国研究:西妥昔单抗+CT可获得更好的生存,(%),Folprecht,Lancet Oncology 2010;Alberts,JCO 2005,CELIM：手术介入的时机,0,10,20,30,40,50,60,0,2,4,6,8,10,12,14,月,切除率,手术切除44例；5例探查手术时机的中位时间：5.1月手术前的中位化疗周期：8,转化性化疗后的手术时机：一旦转化，及早手术,治愈的患者,未治愈的患者,P=0.05,Adam R et al
30、.JCO 2009,初始不可切除肿瘤：要重视1线治疗,CRCLM转化治疗：小结,转化治疗的核心是高ORR，从而提高R0切除率；常规化疗联合靶向治疗是目前转化治疗的最优手段；抗EGFR治疗具有更多优势,传统观点,肠切除,肝切除,化疗2-3月,新 观 点,CRLM：肝切除模式的变迁,CRLM：肝切除模式的变迁,1004例1982-2011年美国/欧洲4个中心美国Johns Hopkins医学院葡萄牙里斯本Curry Cabral医院瑞士日内瓦大学附属医院意大利米兰San Raffaele科学院结论1：随着年代推移，分期切除的策略逐渐增多,Skye C Mayo et al.J Am Coll Su
31、rg 2013;216:707-718,红色：同期切除绿色：分期切除，肠优先蓝色：分期切除，肝优先,CRLM：肝切除模式的变迁,1004例1982-2011年美国/欧洲4个中心美国Johns Hopkins医学院葡萄牙里斯本Curry Cabral医院瑞士日内瓦大学附属医院意大利米兰San Raffaele科学院结论2：同期或分期切除术后的并发症相似,Skye C Mayo et al.J Am Coll Surg 2013;216:707-718,蓝色：总体并发症红色：严重并发症绿色：简单肝切除术后并发症棕色：复杂肝切除术后并发症,CRLM：肝切除模式的变迁,1004例1982-2011年美国/欧洲4个中心美国Johns Hopkins医学院葡萄牙里斯本Curry Cabral医院瑞士日内瓦大学附属医院意大利米兰San Raffaele科学院结论3：各种切除模式的生存率相似,Skye C Mayo et al.J Am Coll Surg 2013;216:707-718,CRLM：肝切除模式的变迁,结论3：肝脏优先模式越来越多，常用于肝脏双叶受累、数目较多者，常接受术前化疗,
