神经病学 第11章运动障碍性疾病课件.ppt

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1、第九章 运动障碍疾病,Movement Disorders,神经内科 高丽霞,本章重点,运动障碍疾病的两种临床类型帕金森病主要的临床特征3. 帕金森病的治疗方法4. 肝豆状核变性的病因和临床表现5. 肝豆状核变性的实验室检查方法,第一节 概述,肌张力增高-运动减少综合征:苍白球、黑质病变 特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征：尾状核、壳核病变 特征: 异常不自主运动,运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统病(extraparamidial disease) 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常 病变部位为基底节(basal ganglia),概

2、念,两类临床综合征,基底节 3个主要神经环路,皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质,黑质-纹状体环路:黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维,纹状体-苍白球环路:尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球,基底节神经联系环路,图11-1 基底节的基本神经元环路,第二节 帕金森病Parkinson disease, PD,Monograph by James Parkinson(1817),Parkinson(1817)首先描述,ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING

3、 PALSY(Paralysis Agitans),帕金森病(Parkinsondisease, PD) 中老年常见的黑质和黑质-纹状体通路变性的疾病,临床特征:静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常,概念,病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失路易体(Lewy body)形成,60岁以上人群患病率1 000/10万,两性患病率无显著差异，男性略多于女性,国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万, 其中40%70%未诊断,流行病学,随年龄患病率增高，80岁以上者患病率40%,特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease),病因&发病机制,流行病学:

4、长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关,2. 环境因素,抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)活性,PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型,病因&发病机制,ATP 自由基,DA神经元变性,环境神经毒素,病因&发病机制,3. 年龄老化,30岁后随着年龄增长 黑质DA能神经元减少 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 纹状体DA递质水平减少,病因&发病机制,黑质DA能神经元死亡,PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,自由基线粒体功能衰竭钙超载兴

5、奋氨基酸 细胞凋亡,其他受累脑区 中缝核 迷走神经背核,病理,病变部位 黑质 蓝斑,典型病理特点,黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%),残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体,病理,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,改良Bielschowsky银染显示含-突触核蛋白泛素沉积,病理,Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体,HE染色,生化病理,Arvid Carlsson发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用获得2000年诺贝尔医学奖,生化病理,黑质纹状体神经递质系统,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(8

6、0%),病理生理基础,DA,ACh功能相对亢进,肌张力, 运动,神经生化改变与症状成正比,黑质-纹状体通路的DA递质代谢,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶TH,多巴脱羧酶DDC,COMT、MAO-B,生化病理,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,DDC,TH,DA,PD的生化改变,黑质致密区多巴胺能神经元,自血流摄入,DA抑制-ACh兴奋平衡失调,净效应: 纹状体抑制性递质GABA释放,生化病理,PD患者: DA ,DA神经元抑制纹状体GABA递质释放,ACh神经元兴奋纹状体GABA递质释放,PD运动障碍临床表现,豆状核/壳核,黑质,DA的合成代谢途径&PD治疗药物的作用机制,生化病理,多在60岁

7、后发病, 偶有20余岁发病,起病隐袭, 缓慢进展,临床表现,PD的一般特点,首发症状: 静止性震颤 60%70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10%,症状不对称,1. 静止性震颤,3. 运动迟缓,2. 肌强直,4. 姿势步态异常,PD主要的临床症状,临床表现,拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46Hz,静止性震颤,临床表现,1. 静止性震颤(static tremor),多为首发症状， 自一侧上肢开始, 不对称,静止性震颤特点:安静时出现, 随意运动减轻紧张时加剧, 入睡后消失,临床表现,70岁以上发病 者, 可不出现震颤,部分患者可合 并姿势性震颤,1

8、. 静止性震颤(static tremor),姿势性震颤,诊断路径,要点提示,临床须高度注意震颤与活动的关系震颤为静止性或动作性通常可提示病因帕金森病为静止性震颤,铅管样强直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管,临床表现,2. 肌强直(rigidity),特点: 被动运动关节时阻力增加,铅管样强直,齿轮样强直 (cogwheel rigidity) 肌强直静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮,临床表现,2. 肌强直(rigidity),齿轮样强直,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity,

9、折刀样强直)鉴别,折刀样强直被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速 减弱, 如开水果刀样常伴腱反射亢进&病理征,临床表现,2. 肌强直(rigidity),折刀样强直,面具脸(masked face)表情肌活动少, 双眼凝视, 瞬目减少,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),行走&转身缓慢,运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢,手指精细动作困难&僵住,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),步态: 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失 后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination),姿势: 站

10、-屈曲体姿,临床表现,4. 姿势&步态异常,转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动,自坐位卧位起立困难 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait),临床表现,4. 姿势步态异常,慌张步态,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续),临床表现,5. 其他症状,睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛: 眼睑不自主闭合,脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进,临床表现,5. 其他症状,低血压,认知功能减退，抑郁&视幻觉，甚至痴呆,自主神经系统症状: 多汗顽固性便秘&直立性 低血压,基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot

11、)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变,生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF和尿中 HVA,辅助检查,PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显 著 , DA递质合成, 多巴胺D2受体早期超敏，后期低敏。可早期诊断&病情监测,血&CSF常规检查无异常, CTMRI检查无特征性所见,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125I-CIT 示踪DA转运体PET成像,辅助检查,1. PD临床诊断标准,诊断&鉴别诊断,四主征至少具备2项(第1项必备), 症状不对称运动迟缓(必备）静止性震颤齿轮铅管样肌强直步态异常,中老年发病, 缓慢进行性病程

12、,左旋多巴治疗有效,患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体 系损害&肌萎缩,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 特发性震颤,(2) 抑郁症,(3) (继发性)帕金森综合征,弥散性路易体病(DLBD) 肝豆状核变性(WD) 亨廷顿舞蹈病(HD),多系统萎缩(MSA) 进行性核上性麻痹(PSP) 皮质基底节变性(CBGD),发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史,(1) 特发性震颤,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(2) 抑郁症,可伴

13、表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(3) (继发性)帕金森综合征,病因明确, 例如: 脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属& CO中毒,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,6080岁多见 临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合

14、征,可引起帕金森综合征青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动 加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动肝损害&角膜K-F环血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜CT/MRI可见双侧豆状核异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,舞蹈-手足徐动样不自主运动 如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传) 伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD)

15、,临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经,1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统 左旋多巴治疗不敏感,根据临床&病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 纹状体黑质变性(SND),病理改变: 累及尾状核壳核苍白球,临床特征 运动迟缓&肌强直, 震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: Shy-Dra

16、ger综合征(SDS),临床特征: 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征: 小脑锥体系症状突出 MRI显示: 小脑&脑干萎缩,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 进行性核上性麻痹(PSP),临床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差,(5) 帕金森叠加综合征,CT/MRI特征: 脑干上部萎缩,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,临床特征: 肌强直运动迟缓姿势不稳肌张力障碍&肌阵

17、挛 皮质复合感觉缺失一侧肢体忽略失用失语&痴呆 眼球活动障碍病理征 左旋多巴治疗无效,3) 皮质基底节变性(CBGD),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症&不良反应,缓解症状, 减轻生活残疾,治疗,治疗目的,2. 手术治疗,3. 康复治疗,1. 药物治疗,促进DA释放 (金刚烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受体激动 (溴隐亭),抗ACh (安坦),拟DA,对症治疗, 恢复DA-ACh平衡,L-Dopa增效剂 (恩托可朋),治疗,多巴胺合成&代谢途径,1. 药物治疗,治疗,PD药物治疗作用位点,1

18、. 药物治疗,治疗,副作用: 口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用,对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差,安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o,(1) 抗胆碱能药,治疗,1. 药物治疗,100mg, 2次/d, p.o不宜300mg/d,副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用: 肾功能不全严重胃溃疡肝病 禁用: 哺乳期妇女及癫痫病史者,治疗,1. 药物治疗,(2) 金刚烷胺(amantadine),促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少强直 &震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者,目前控制症状最有效

19、药物/PD治疗的金标准,替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过血 脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA,(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa),对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状,早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂,治疗,1. 药物治疗,2) 复方L-Dopa (L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂),1) L-Dopa,控释剂(作用时间长) Madopar HBS息宁(Sinemet CR),标准型美多芭(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼帕金宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴,水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopar di

20、spersible),(3) DA替代药物,治疗,1. 药物治疗,小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 23次/d 缓慢加量 注意: 禁止合用VB6,L-Dopa, 250mg,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,1) L-Dopa,小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid 缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid 最大剂量: 250mg, tid-qid 剂量个体化: 根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用,标准剂,Madopar250(L-Dopa+苄丝肼),2) 复方L-Dopa,首选药,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,首选

21、药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法,空腹用药(餐前1h&餐后2h),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢,优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动,Madopar HBS (L-Dopa+苄丝肼),息宁(Sinemet CR),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,水溶剂,适用于,适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者,10min起效, 作用维持时间同标准型,美多

22、芭快,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,禁用: 狭角型青光眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡,急性副作用: 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常,迟发合并症: 症状波动异动症精神症状,(3) DA替代药物-副作用,治疗,1. 药物治疗,治疗 增加每日服药次数 增加每日服药剂量 用缓释剂或加辅助药,剂末效应(wearing-off),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),1) 症状波动(motor fluctuation),表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善, “开-关 ” (on-off)现象,表现: 运动不能

23、(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间血药浓度无关,治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁,1) 症状波动(motor fluctuation),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗,1. 药物治疗,运动症状波动的机制&治疗,表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍,分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受 体超敏有关,

24、剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 足小腿痛性痉挛 多发于

25、清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia),肌张力障碍(dystonia),2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量,异动症的分类,治疗,1. 药物治疗,表现多样: 生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊,治疗: 调整药物&剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone),3) 精神

26、症状,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),大量多巴胺神经元进行性变性死亡,L-Dopa迟发合并症发生机制,治疗,1. 药物治疗,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知障碍,1.47,L-Dopa迟发合并症,治疗,1. 药物治疗,并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa ?,权衡利弊,老年期65岁早期小剂量使用L-Dopa,迟用L-Dopa不利: 药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能,治疗,1. 药物治疗,激活D1D2受体, 药效强, 作用长 开始0.025mg/d

27、, 每隔5d增加0.025mg 有效剂量0.3751.5mg/d, 最大剂量不2.0mg/d,培高利特(Pergolide, 协良行),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似 开始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg 有效剂量7.515mg/d, 最大剂量不超过20mg/d,溴隐亭(bromocriptine),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2, D3受体 剂量50150mg/d,吡贝地尔(Trastal, 泰舒达),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,普拉克索,年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与

28、复方L-Dopa合用,治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用, 减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(与维生素E合用),抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂,副作用: 口干胃纳减退 体位性低血压等 慎用: 胃溃疡患者,用法: 2.55mg, 2次/d(早午) 可引起失眠, 避免傍晚 服用,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,思吉宁(selegiline

29、)成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl),增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效,治疗,1. 药物治疗,(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d恩托可朋(entacapone),答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d托可朋(tolcapone),苍白球丘脑底核毁损切除术,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,总体评价: 不适合早期患者, 术后仍须坚持服药 毁损术有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞

30、移植术尚处在实验室阶段,治疗,2. 外科治疗,苍白球丘脑底核毁损切除术,丘脑毁损切除手术: 对震颤有效 苍白球毁损切除手术: 对运动迟缓有效,适应证: 单侧, 以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证: 脑卒中史,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),适应证: 药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗,治疗,2. 外科治疗,刺激靶点: 丘脑底核, 苍白球,原理: 纠正基底节过高的抑制性输出, 改善症状,ActivaTM 运动控制系统,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,供体: 自体或胎儿肾上腺髓

31、质&黑质 靶点: 壳核&尾状核 目标: 移植细胞继续合成释放DA,目前仍处于试验阶段,治疗,2. 外科治疗,加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用,功能训练: 语言进食行走等训练&指导,改进日常用具 房间卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手 提高生活自理能力,治疗,3. 康复治疗,体现人文关怀 改善生活质量,变性疾病, 无根治方法 早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作& 生活自理能力 晚期患者: 全身僵直, 卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预后,例1. 35岁男性 左手静止性震颤, 伴动作缓慢1年 叔叔年轻时有类似病史,先用激动剂再用美多芭(应非常敏感),PD患者用药举

32、例,例2. 55岁, 男性, 作家 2年前出现左侧肢体震颤&动作慢 近1年右上肢亦出现明显震颤,可用美多芭 & 安坦,PD患者用药举例,可加用美多芭,例3. 67岁, 女性PD 病史3年半 一直用受体激动剂治疗,有一定的疗效 近半年出现走路不稳,PD患者用药举例,例4. 66岁男性, PD病史5年半 一直用美多芭治疗, 250mg, 3次/d, 疗效较好 近半年药效时间由每次控制4.5h减到33.5h,可用美多芭缓释剂,PD患者用药举例,例5. 69岁男性, 患PD 9年半曾用过受体激动剂&美多芭等治疗有效现服息宁250mg, 4次/d近2月服药后23h出现异动症,应将缓释剂改为普通制剂,PD

33、患者用药举例,谢谢,第三节 肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration, HLD,本节重点,肝豆状核变性的病因和临床表现肝豆状核变性的实验室检查方法,概念,常染色体隐性遗传性铜代谢障碍 脑基底节变性&肝功能损害,也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 患病率0.53/10万, 我国较多见,临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化肾功能损害,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,

34、WD蛋白缺陷,Cu,肝脏肾脏角膜脑,Cu,WD基因13q14-3突变,临床症状,P 型 铜 转 运ATP 酶,遗传: 常染色体隐性人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区,WD基因位于 13q14-3 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,神经元显著减少脱失,轴突变性, 星形胶质细胞增生壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵,病理,病变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增

35、加线粒体破坏肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,缓慢发展, 可阶段性缓解加重,亦可进展迅速,临床表现,常见于儿童期&青少年期，同胞中常有同病患者,神经系统症状&体征,眼部K-F环,其他: 肾功能损害, 骨&皮肤改变,肝脏硬化等肝脏损害症状,1. 神经&精神症状,临床表现,尾状核壳核受损征: 静止性或姿势性震颤肌强直运动迟缓屈曲姿 势慌张步态构音障碍舞蹈-手足徐动,小脑受损征：共济失调&语言障碍,大脑皮层受损征: 精神异常: 痴呆, 反应迟钝, 记忆力减退, 情感 行为人格异常, 幻觉罕见, 可发生癫痫发作,眼部K-F环,本病特征性体征

36、角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环,临床表现,2. 眼部&肝脏异常,肝硬化突发性肝功能衰竭 可伴脾肿大溶血性贫血&血小板/白细胞/红细胞减少症 可伴食道静脉曲张呕血,临床表现,肾功损害肾性糖尿蛋白尿肾小管性酸中毒,3. 其他,皮肤色素沉着: 面部&双小腿伸侧,钙磷代谢障碍骨质疏松骨&软骨变性,血清CP100ug/24h (正常70),辅助检查,1. 血清铜&铜蓝蛋白(CP),是重要的诊断依据,肝功能异常或肝硬化(早期可无肝功能异常),2. 肝肾功能,肾小管损伤氨基酸尿症,3. 肝铜量,是金标准,肝铜含量在250ug/g干重以上（正常50ug/g干重）,CT: 双豆

37、状核区、尾状核、小脑、脑干、皮质对称性低密度病灶,辅助检查,4. 影像学检查,MRI: 上述区T1WI低信号, T2WI高信号,HD患者MRI显示豆状核异常信号(上图)T1WI低信号, (下图)T2WI高信号,X线平片: 骨质疏松骨关节炎 &骨软化(96%),限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析 半巢式PCR-酶切分析 荧光PCR,5. 基因诊断,症状前诊断可检出杂合子,辅助检查,确诊WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的症状前WD-符合 可能的WD-符合4条中的2条,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,根据四条标准, 肝病史/肝病征锥体外系体征 血清CP显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F

38、环 阳性家族史,神经系统异常应与以下鉴别: 小舞蹈病 青少年起病Huntington病 扭转痉挛 帕金森病 精神病,肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,驱铜药物治疗: 减少铜吸收, 增加铜排出 治疗愈早愈好, 症状前期患者需及早药物治疗,治疗,低铜饮食,对症治疗: 缓解神经系统症状,手术治疗: 严重脾功能亢进&晚期肝硬化患者,治疗原则,坚果类 巧克力 豌豆&蚕豆 玉米 香菇 蜜糖 贝壳&螺类 动物肝&血,治疗,1. 限制富含铜饮食,高氨基酸高蛋白饮食可促进尿铜排泄,副作用: 恶心重症肌无力关节病天疱疮 骨髓抑制狼疮样综合征&肾病综合征,治疗,(1) D-青霉

39、胺(D-penicillamine),铜螯合剂清除P型铜,成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服,首次用药须青霉素皮试 尽早用药, 需终生用药,观察: 血清铜水平 K-F环,2. 驱铜药物治疗,150mg/d, 分3次服, 减少铜吸收,(2) 硫酸锌,三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 疗效药理类似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 药源困难, 价格昂贵, 副作用小 用于青霉胺毒性反应患者,二巯基丁二酸钠(Na-DMS) 含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml + 1g 缓慢i.v, 12次/d, 57d 间断用几个疗程 副作用: 牙龈出血&鼻衄等,治疗,2. 驱铜药物治疗,四环硫代钼(Tetrathiomolybdate),二巯基丙醇(BAL),二巯基丙磺酸(DMPS),依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),其他铜螯合剂:,治疗,2. 驱铜药物治疗,护肝治疗: 肝泰乐肌苷维生素C等,肌强直&震颤: 安坦金刚烷胺, 症状明显者 用美多芭息宁,精神症状: 抗精神病药,智力减退: 促智药,治疗,3. 对症治疗,脾切除：严重脾功能亢进血细胞减少患者,肝脏移植：各种治疗无效的严重病例可行肝移植,治疗,4. 手术治疗,谢谢,