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1、Angiogenesis and Diseases,Department of Pathophysiology，Guangzhou Medical collegeWeihua Dong,血管生成的概念,血管生成的分期与方式,血管生成的调控,血管生成与疾病的发生和防治,Contents,Add your title in here,一.血管生成的概念,概念,血管系统的形成血管发生(vasculogenesis)：要发生在胚胎期，血管由成血管细胞生长形成，是血管从无到有的过程血管生成(angiogenesis)：在原来存在的血管结构基础上通过血管内皮细胞(VEC)的增殖和迁移长出新血管(capil
2、laries)的过程,二.血管生成的分期与方式,（一）血管生成的分期,初期增生侵入期成熟分化期,基底膜分层、碎裂、消失,胶原酶 (collagenases)基质金属蛋白酶 (MMP)尿激酶型纤溶酶原激活物 (uPA)整合素v3,Text in here,Text in here,1. 基底膜破坏,2. 内皮游走,3.内皮细胞增殖,4.管腔形成,5. 基底膜再形成周细胞游走形成完整的微血管结构,（二）血管生成的方式,芽生式非芽生式,三.血管生成的调控,（一）血管生成诱导因子,血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)碱性成纤维细胞生长
3、因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)促血管生成素-1(angiopoietin-1, Ang-1)与血管生成素(angiogenin),1. VEGF,又称血管通透因子(VPF)，对热和酸都相当稳定的二聚体糖蛋白 特异性作用于血管内皮细胞，促进其增殖、游走，上调血管新生,1. VEGF,VEGF的分类：VEGF-A、PIGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E VEGF-A(常用VEGF表示)发现早，研究较多，根据其mRNA的剪切方式可形成七种蛋白异构体：VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF165、VEGF18
4、3、VEGF189、VEGF206,1. VEGF,VEGF的受体：均属酪氨酸激酶VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3 (Flt-4)Flt-1、KDR表达于血管内皮细胞Flt-4淋巴内皮VEGF受体受体自身磷酸化 信号转导,1. VEGF,VEGF的来源：正常人及动物心肌等低表达，肿瘤细胞表达增加其中VEGF121和VEGF165在人体内分布最丰富VEGF表达的有效刺激：缺血/缺氧：通过缺氧诱导因子-1(HIF-1) 增加VEGF基因转录,2. bFGF,对内皮细胞有趋化性，直接刺激内皮细胞释放基底膜降解酶，并刺激内皮细胞的迁移和增殖，形成新血管其受体存在于
5、多种肿瘤细胞和内皮细胞表面主要参与血管新生的初期过程,VEGF和bFGF的生物学效应,对血管内皮细胞具有显著的促增殖作用，诱导内皮细胞形成血管参与肿瘤的生长和发展：促进肿瘤血管新生，增加血液供应使肿瘤组织各种蛋白酶及胶原酶分泌增加：降解血管外基质，利于血管新生；有助于肿瘤组织脱落，加速肿瘤细胞转移,（二）血管生成抑制因子,血管新生抑制素(angiostatin)内皮细胞抑制素(endostatin)促血管生成素-2(angiopoietin-2）组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPS)血小板反应蛋白-1(TSP-1)迁移抑制因子（MIG）PF-4,四.血管生成与疾病的发生和防治,血管新生性疾病,血管
6、异常增生的疾病：如肿瘤血管生成抑制的疾病：冠心病、心肌梗死,(一)肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗,肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗,肿瘤新生血管的特点,肿瘤的生长依赖血管的新生与正常毛细血管不同(组织结构、生长过程、组织内分布)肿瘤血管的生长与肿瘤的种类、恶性程度密切相关肿瘤的转移、在转移部位的生长有赖于新生血管的形成,肿瘤生长的分期,血管前期(prevascular phase)血管期(vascular phase)：肿瘤直径2mm后实体瘤要2mm以上，必须要有新生血管的支持标志肿瘤组织中毛细血管的进行性生长新生血管运送氧气和养料、运走代谢产物，使肿瘤组织迅速增殖肿瘤血管生长的方式：芽生,肿瘤
7、血管新生机制,VEGF特异性促进血管内皮细胞分裂、趋化增加血管通透性纤维蛋白原外渗纤维蛋白凝胶体(血管新生、肿瘤生长的基质)诱导胶原酶、纤溶酶原激活物生成血管基质降解、肿瘤细胞脱落血管新生、肿瘤转移表达调节：肿瘤组织内部缺氧缺氧诱导因子(HIF-1) 生成VEGF转录(转录水平),P53P53突变细胞增生/凋亡VEGF表达、TSP1(凝血酶敏感蛋白1)表达 “血管生成开关”打开血管新生细胞增生凋亡肿瘤发展,肿瘤血管新生机制,抗肿瘤血管新生治疗,抗肿瘤血管新生疗法抑制血管和肿瘤生长血管新生抑制剂血管靶向疗法特异地破坏已存在的血管的疗法,抗肿瘤血管新生治疗的优势,针对血管内皮细胞遗传特性比较稳定，
8、不易产生耐药性针对性强，克服了化疗针对增殖细胞的而引起机体严重损害的缺点，更具应用价值直接作用于新生血管，无需穿透到肿瘤深部少量药物损失血管，“饿死”大量肿瘤细胞（大片肿瘤缺血坏死）,(二)缺血性心血管病与治疗性血管新生,治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)：将促血管新生因子的蛋白质或基因注入体内，促进缺血局部血管新生与侧支循环，改善组织的血液供应与功能。,治疗性血管新生的理论依据,在血管阻塞时，缺血局部形成侧枝循环代偿缺血时机体内促血管新生因子及其受体的表达上调但天然的代偿作用不完全,VEGF蛋白治疗 分子搭桥,局部使用，改善血液供应心肌缺血，心肌梗塞边缘带的挽
9、救，减少心肌梗塞面积，改善心功能预防“经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）”后再狭窄及心肌血管保护外周血管闭塞性病变骨折、创伤愈合等,临床应用研究情况,VEGF：用重组品注入冠脉，血管造影及thallium成像证明侧支血流增加FGF：将重组FGF1直接注射到心肌，12周后造影grayscale分析证明毛细血管发生增加促血管生成素1：促进SMC向微血管壁的移行NO也有促进血管生成作用，但未进入临床研究,VEGF蛋白治疗存在问题,VEGF 的生物半衰期短（t1/26min），因此疗效短暂，需反复给药给药剂量大、给药次数多大量全身应用，NO介导血压下降，心率加快等 目前已很少采用,基因治疗基因转移技术
10、,1998年波士顿Tufts心脏中心首次用质粒phVEGF165治疗5例冠心病患者，经美国NIH和FDA批准，开始phVEGF165治疗的期临床药理试验。已进入临床有条件的应用需进一步的临床药理评价,基因转移的方法,分为两类：质粒DNA：将VEGF165的DNA导入体内靶细胞，使其得以表达，取得治疗效果病毒性基因转移：用带有目的DNA的复制缺陷性病毒感染靶细胞，使目的基因持续表达，取得治疗效果。如 缺陷性腺病毒载体的VEGF165 cDNA,存在问题,基因治疗的安全性：是否忠实长效表达？转染率：质粒DNA转染率低，腺病毒转染率高，但可产生病毒蛋白，有抗原性血管新生对糖尿病视网膜病变的影响,(三
11、)血管新生与其它疾病,类风湿关节炎(RA),病理改变：持久性滑膜炎及血管翳形成血管翳具有侵蚀性侵蚀、破坏关节软骨和骨组织，引起不可逆的关节僵直和功能丧失RA的滑液中有VEGF的高表达新生血管形成步骤：炎症介质激活内皮细胞；蛋白酶降解内皮基质；内皮细胞趋化及新生血管发生,其它疾病与血管新生,创伤愈合炎症糖尿病视网膜病变银屑病毛细血管瘤月经失调,五.血管内皮祖细胞(内皮前体细胞，EPC),EPC,存在于骨髓和外周血，不仅参与胚胎期的血管发育，也在成年的血管新生中起作用通过移植EPC促进某些缺血性疾病时的微血管生长：将人脐血中的EPC移植到后肢缺血的裸小鼠，能显著增加缺血组织的血流量和微血管密度内皮祖细胞具有定向性生长的特点作为VEGF的载体，用于基因治疗,EPC的应用,EPC定向性生长，又分泌Ang-1等血管新生诱导因子，故移植EPC可能成为治疗性血管新生的一种新方法已成功应用骨髓干细胞移植治疗下肢缺血、心肌缺血、脑梗塞也有报道从外周血和脐血中分离EPC，进行移植治疗,Add your company slogan,Thank You !,
