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1、19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症肺炎抗菌治疗策略,同济大学附属第十人民医院,殷少军,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,内 容,肺部感染概述重症肺炎抗菌治疗策略,肺部 感染？,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,世界人口死因-感染性疾病：32.7%,“人类正出于世界性传染性疾病的边缘任何国家都不能幸免”（WHO总干事：布伦特兰女士 ),感染与挑战,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,肺部感染概述, 肺部感染现状与面临的问题,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,肺部感染现状,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,肺部感
2、染近年来显著增多 HIV/AIDS 恶性肿瘤放化疗 器官移植 免疫系统疾病 社会人口老龄化,肺部感染现状,肺部感染,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,Semin Respir Infect 9(3):140-52，1994,mortality (per10 000),Mortality Trends with Pneumonia from 1900 to 1990 in USA,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,1900,1910,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,抗生素时代肺炎死亡率明显下降
3、,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,1928年Alexander Fleming发现青霉素，1941年正式作为药物应用于临床，标志抗生素时代的开始,1944年发现链霉素，1952年红霉素问世;6070年代后，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗生素“大爆发”。目前投入市场超过200种,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,ertapenem tigecyclin daptomicin linezolid telithromicin quinup./dalfop. cefepime ciprofloxacin aztreonam
4、 norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin chlortetracyclin streptomycin pencillin G prontosil,The development of anti-infectives ,Development of anti-infectives,1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
5、,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,Transference of vanA gene from E. faecalis to S. aureus,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,Susceptible Bacteria,Antibiotic resistance: genetic events,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,由于选择作用而发生的耐药,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,19.12.2022,同济大学附属十院 殷
6、少军,Methicillin (oxacillin)-resistantStaphylococcus aureus,Vancomycin-resistantenterococci,Non-Intensive Care Unit PatientsIntensive Care Unit Patients,Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System,Nosocomial Antimicrobial Resistance,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,Community-Acquired MRSA
7、,CA strains genetically and clinically different than HA-MRSA CA-MRSA - Type IV SCCmec Resistance to beta-lactams, erythromycinSensitive to septra, clindamycin,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,3rd generation cephalosporin-resistant Klebsiella pneumoniae,Fluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa,Non-In
8、tensive Care Unit PatientsIntensive Care Unit Patients,Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System,Nosocomial Antimicrobial Resistance,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,上海地区ESBLs发生率逐年上升,Percent %,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,上海大肠埃希菌对FQ耐药性持续增高,%,美国、英国、加拿大 1996: 0%-1.0%北欧、中欧、南欧 1998: 0.2%-0.14%
9、,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,耐药,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,抗菌药物使用误区！,1抗菌药物应用指针太松2过度应用重复使用过大剂量使用过长时间使用过多联合使用3对抗菌药物了解不足抗菌活性抗菌谱药代药效特征毒副反应4受不良社会风气影响,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,国内外研究资料提示,抗生素耐药是一种自然现象；抗生素滥用而成为一个公共卫生问题；存在抗生素药物的不恰当使用。,耐药,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,ESBLs,染色体AmpC酶,质粒AmpC酶,碳青霉烯酶,SSB
10、L,？,21世纪耐药的危险信号！,“由于耐药性的发展，在治疗感染性疾病中，我们已经快没有可以选用的抗生素了。我们现在的主要任务只能是预防。” Alasdair Geddes教授 （国际感染性疾病协会主席）,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,FDA = Food and Drug Administration.Available at: . Accessed April 30, 2007.Source: 1983-2002 (Spellberg et al. 2004), 2003-2005 (Bosso 2005).,Fewer A
11、ntibiotics to Address Increased Resistance,16,14,10,8,6,4,2,0,1983-1987,12,NewAntimicrobials Approved,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2005,Antibacterial Agents Approved by FDA, 1983-2005,Fewer New Antibiotics Are Being Brought to Market as More Companies Leave the Anti-Infectives Business,19.12.2
12、022,同济大学附属十院 殷少军,Hip replacement,Organ transplants,Cancer chemotherapy,Intensive care,Care of preterm babies,Modern Medicine Is Not Possible Without Effective Antimicrobials,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,肺部感染治疗？,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,合理应用抗菌药物的一些提法,3R：Right Patient Right Time Right Antibiotic3D：Drug Dose
13、 Duration,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,整合概念：优化抗菌治疗,Right Patient （有指征的病人）Right Antibiotic （合适的抗生素）Dose （剂量及其分配，即方案）Duration （疗程、包括开始时间）Miximal Clinical Outcome（尽可能好的临床结果）Minimal Resisitance （尽可能低的耐药）,2R+2D+2M,2 RDM,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,内 容,肺部感染概述重症肺炎治疗策略,肺部感染？,19.12.2022,同济大学附属
14、十院 殷少军,重症肺炎诊断标准,次要标准：3条呼吸30次/分PaO2/FiO2 250多肺叶浸润意识障碍 尿毒症BUN20mg/dL血WBC 4000 /mm3血小板100,000 /mm3体温（深部）36C低血容量性休克需要大量静脉补液,主要标准：1条感染性休克需用升压药物急性呼吸衰竭，需要气管插管/机械通气 肾衰？肺炎快速发展？,IDSA/ATS: Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults (Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2
15、772),19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,肺炎严重程度的评价方法 -CURB-65评分系统,CURB65包括: 意识障碍（对人、地点、时间的定向力障碍） 氮质血症（尿素氮7mmol/l） 呼吸频率（30次/分） 低血压（收缩压90mmHg，舒张压60mmHg） 年龄（65岁） 其中每一项达到标准得1分，01分患者可以在门诊治疗，2分以上的患者需要住院，而3分以上的患者可能需要在ICU治疗。,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症肺炎,CURB-65评分：意义,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症VAP诊断标准,1. 意识障碍2. 感染性休克3. 肾
16、功能损害：尿量 50%,1.过高热（ 39 ）或体温不升（36 ）2.Wbc11x109/L或带状核粒 细胞 0.5x109/L3. 双肺或多叶病变4. 收缩压90mmHg5. 舒张压60mmHg6. 肝功能损害（排除基础肝病和药物性损害）,诊断：1条主要标准或2条次要标准,主要标准 次要标准,（中华医学会呼吸病学分会感染学组）,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,注意与“类肺炎”进行鉴别,充血性心衰，肺栓塞急性肺损伤与ARDS过敏性肺炎，嗜酸细胞浸润性肺炎放射性肺炎血管炎，Wegeners肉芽肿特发性间质性肺炎肺泡蛋白沉积症结缔组织病肺累及肿瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性
17、淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺内浸润结节病,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,使用临床肺部感染评分(CPIS)诊断医院内肺炎,CPIS 6，诊断HAP,(Singh N, Rogers P, Atwood C, et al, Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505-11),19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症肺炎是严重脓毒血症的一种类型应该将重症肺炎提高到sepsis的高度来认识和进行临床相应处理 Marrie TJ.CAP2001,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,41,重症肺炎如何治疗？,临床决策,？,19.12
18、.2022,同济大学附属十院 殷少军,42,重症肺炎治疗策略,早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,延误恰当抗生素治疗时间-死亡率增加, 24小时后才开始恰当治疗的患者死亡率最高,Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218,小时,死亡率,重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症肺炎需要迅速给予抗生素治疗（Hit fast）, 对107例VAP患者进行前瞻性监测研
19、究发现1 30.8% (33/107)的患者发生起始适当抗生素治疗延迟 (Initially delayed appropriate antibiotic therapy，IDAAT) 75.8%IDAAT的发生归因于下达抗生素医嘱延误 院内死亡率：IDDAT患者为69.7% ；非IDDAT患者为28.4% 拯救脓毒血症运动指南推荐的抗生素治疗时机2 “应在发现严重脓毒血症的第1个小时内，在获得适当的培养标本后，开始静脉抗生素治疗。”,1Iregui M et al. Chest 2002;122:2622682Dellinger RP et al. Crit Care Med 2004;32
20、:858-873,重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,30天死亡率,P0.03,延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加,Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15,100个铜绿假单胞菌感染菌血症病人,铜绿假单胞菌延误治疗,重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,休克出现到第一次抗生素应用的时间（小时）,100,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,New data The Speed of Delay ! (Class 4,5),Kumar, et
21、 al. Crit Care Med 2006;34:15891596,重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,THE EARLIEST , THE BETTER,重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素,Hit hard and hit early,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,49,重症肺炎治疗策略,早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,传统治疗方案（升阶梯治疗策略）,先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治疗无效再换用活性更强的抗生素,19.12.202
22、2,同济大学附属十院 殷少军,准确应用抗生素,有效覆盖：根据抗菌谱，正确选择品种；优化治疗：根据PK/PD选择合适剂量、途径、间隔；,重症肺炎治疗策略之一：准,HAP初始经验选择抗生素的重要性,1. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.,3. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. 4. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:19
23、6-200.,P 0.05,P 0.001,P 0.001,P 0.05,1,2,3,4,6,5,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,3个国家的920例患者（以色列，德国，意大利）319例存在不合理用药30天所有原因病死率20%（不合理） vs. 11%（合理）,Fraser et al. Am J Med 2006;119:970-6,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,不适当抗生素治疗, n=169,适当抗
24、生素治疗, n=486,Mac Arthur RD. Clin Infect Dis 2004;38:284288,MONARCS study: 2634 patients: Inadequate antibiotic therapy: 9%,不适当抗生素治疗是死亡的危险因素之一,在院病死率 (%),20,30,40,50,60,0,10,总计,感染性休克,革兰阳性球菌,大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,铜绿假单孢菌,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,New data Dont Wait for Results !,Tumbarello, et al
25、. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:19871994,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,BAL=支气管肺泡灌洗. NS=Not significant.Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685.,P.001,P=NS,P=NS,只有在确认致病菌之前选择恰当的治疗才能降低死亡率,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,接受充分治疗的患者死亡率明显低于不恰当治疗和初始恰当治疗延误的患者,p = 0.009,p = 0.007
26、,p = 0.036,死亡率,C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,重症肺炎初始恰当治疗延误与不恰当治疗 死亡率,充分治疗,不恰当治疗,初始恰当治疗延误,不恰当治疗/初始恰当治疗延误,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,铜绿假单胞菌,MRSA,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同
27、济大学附属十院 殷少军,重症肺炎最初经验性治疗必须准确应用抗生素,最初经验性抗菌治疗不足(覆盖面不够)组病死率明显高于治疗足够组。如果最初经验性抗菌治疗不足， 即使后来根据培养和药敏调整抗生素， 其病死率仍有增加的危险。,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症肺炎最初经验性抗生素治疗的原则,重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素,考虑可能的病原体,考虑当地流行病学,考虑先前抗生素治疗情况,抗生素方案,关注细菌学！,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,重症肺炎：常见的重要致病菌,葡萄球菌属(MRSA/MRCNS/VISA)肠球菌(VR
28、E)链球菌(PRSP)大肠杆菌/肺炎克雷伯杆菌(ESBL+)非发酵革兰阴性杆菌(铜绿假单孢菌/不动杆菌),19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,医院获得性肺炎病原菌,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌，其中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,重症肺炎临床分
29、离菌特点,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,不同临床情况下肺炎常见的致病菌,伴有ARDS的VAP患者常见的病原菌,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,66,关注多重耐药（MDR）/泛耐药（PDR）菌,早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素,先前90d内接受过抗菌药物住院5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素 最近90d内住院
30、2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带、MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗,ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,可能病原体铜绿假单孢菌ESBL (+) 肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团军,治疗抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定) 或抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南) 或派拉西林-他坐巴坦环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷利奈唑烷 或 万古霉素,ATS. Am J Respir Crit Care M
31、ed 2005;171:388-416,有MDR危险因素者初始经验治疗,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,69,重症肺炎治疗策略,早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,最初治疗的基本原则： 猛击(hitting hard) 或称“ 非攀梯式逐步升级”(De-Escalation) 即“一步到位”,“重锤猛击”,重症肺炎治疗策略之一：狠,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。 选择针对G-杆菌(碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹 诺酮类或氨基糖苷类)和针对MRSA的万古
32、霉素联合作为最初 经验治疗方案。 一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素。,“重锤猛击”,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,联合治疗？单药治疗？,“重锤猛击”,重症肺炎治疗策略之一：狠,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,Combination Therapy for SCAP,Hazard Ratio = 1.69 (95% CI 1.09-2.60)p = 0.01,Difference remained if inappropriate initial therapy or deaths in initial 48 hours are excluded,Rodri
33、guez, Crit Care Med, 2007,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,74,重症肺炎治疗策略,早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,“ 附加损坏 指的是抗生素治疗造成的生态学负面作用，即选择出耐药菌以及发生多重耐药细菌的感染或定殖。”,抗生素治疗的计划外结果,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,抗生素过度应用相关性耐药,第三代头孢菌素或喹诺酮在医院中作为“主力”抗菌治疗而持续应用？,附加损害（Collateral Damage）= 抗生素治疗对生态学产生的不良影响。包括对耐药病原菌的选择不期望的
34、多重耐药菌株的定殖或感染,Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38:S341S345.,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,77,重症肺炎治疗策略,短疗程,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,VAP的短疗程治疗,前瞻性,多中心、随机研究：初始恰当治疗 前提下，比较8天 (n=197) vs 15天(n=204)治疗的临床效果28天病死率、复发率相似短程治疗组： 不用抗菌药物时间长(p0.001)； 再感染者MDR病原体少； (42.1% vs. 62%, p=0.04) 非发酵菌感染的细菌学失败率高 (40.6% vs. 25.4%, p=
35、0.06) Chastre et al: JAMA 2003; 290:2588-98.,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,VAP: 8 Day vs. 15 Day Antibiotic Therapy Shorter may be Better欧洲一项多中心随机对照401例呼吸机相关肺炎的研究表明，除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，8天与15天两个疗程组的病死率分别为18.8与17.2，复发率分别为28.8和26.0，差别均无显著性；而短程治疗组无抗菌药物天数显著多于长程组；在复发病例中分离到的耐药菌的比率短程组显著低于长程组。,% or Days,Primary Outcomes,(Chastre J et al. JAMA 2003;290:2588-2598),18.4 d,15.3 d,*P=.01,18.8,17.2,28.9,26,40.6,28.9,57.1,76.2,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,肺部真菌感染卡氏肺囊虫肺炎（pneumocysticcariniipneumonia，PCP） 军团菌肺炎,注意重视,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,81,重症肺炎治疗策略,早：用药早准：恰当抗生素狠：重锤猛击稳：安全性,19.12.2022,同济大学附属十院 殷少军,谢谢大家,
