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1、第六章,药物的排泄,主要内容,药物的肾脏排泄 药物的胆汁排泄 药物的其他排泄途径,药物的肾脏排泄,肾小球的滤过作用 肾小管重吸收 肾小管的主动分泌 肾清除率,肾小球的滤过作用,滤过作用肾小球滤过率,肾的结构,肾功能排泄体内代谢物和外来物质保持水分和电解质平衡由肾单位构成 100万-150个肾单位肾小球肾小管近曲小管髓袢远曲小管,药物的排泄,滤过肾小球主动分泌肾小管重吸收肾小管,滤过作用,肾小球的生理特点通透性高肾小球毛细血管内皮极薄，有直径610nm小孔小分子物质能滤过-属被动扩散未与蛋白结合物每天的滤过量大约可达180L滤过面积大肾单位总数约有200万个，总面积在1.6m2以上加压过滤入球小
2、动脉的口径大于出球小动脉,肾小球滤过率,肾小球滤过率(GFR)肾小球滤过作用的大小GFR=Uin*V/PinUin*V 尿中药物浓度*尿体积Pin为血浆中浓度测定物质菊粉分子量约5000的水溶性果糖聚合物，不代谢也不贮积在肾，不与蛋白质结合，无毒，该化合物不影响过滤速率，且易测定。,肾小球滤过率,可以判断有无分泌及吸收=GFR 菊粉 125ml/minGFR 有分泌 GFR 有重吸收,肾小管重吸收,重吸收是机体的特点水、溶解于血浆中的机体的必需成分和药物等，反复进行滤过和重吸收 。重吸收方式主动重吸收被动重吸收,重吸收是机体的特点,人体血液中液体部分的血浆只有4-5L每天流过肾的血液约1700
3、1800L，由肾小球滤过的约170180L(120130mlmin)人体每日尿量约15L左右，滤过的水的绝大部分(约99)被重吸收。 重吸收分为主动吸收和被动吸收,主动重吸收,身体必需物质，虽然被肾小球大量滤过，在近曲小管处由主动转运几乎被全部重吸收。如葡萄糖等,被动重吸收,一般来说，药物都是异物，在肾小管中主要是由被动重吸收返回体内 。,影响被动重吸收 的因素,药物的脂溶性尿的pH及药物pKa尿量,药物的脂溶性,滤液被浓缩有利于被动转运的药物的重吸收。通常脂溶性的非解离型药物重吸收大。硫喷妥 全部通过肾小球重吸收返回多数药物经过体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管的重吸收减少，有利
4、于机体将这种异物清除。,尿pH值,尿的酸度通常pH为4580 可使尿液酸化的因素药物酸化尿-氯化铵碱化尿-碳酸氢钠食物,尿pH值 的影响,分子型药物容易重吸收酸化作用 -氯化铵可增加pKa在中性范围的弱酸的重吸收促进pKa在相同范围的弱碱的排泄。酸性尿对水杨酸的排泄不利，而碱性尿能促进水杨酸的排泄 P146 图6-5 图6-6,尿量,大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运，符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于肾小管内液的药物浓度。尿量增加时，药物在尿液中浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增大而重吸收量也增多。,促进药物排泄的方式,增加尿量药物尿素或甘露醇增加利尿作用 饮水量改变尿液p
5、H 碳酸氢钠,肾小管的主动分泌,肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转运过程。许多有机弱酸性和弱碱性药物都可通过这种机制转运到尿中 。肾小管分泌的特点包括：阴离子转运系统分泌有机酸阳离子转运系统分泌 有机碱,肾小管分泌的特点,需要能量可受ATP酶抑制剂的抑制，无能量供应，分泌受阻 可以从低浓度向高浓度反向转运有的药物只需通过一次肾血液循环，就可以将药物几乎全部从血浆中清除 。有竞争性抑制 肾小管的最大分泌量饱和现象药物的血浆蛋白结合不影响分泌速度 可迅速解离,阴离子转运系统,阴离子转运系统分泌排泄机制为许多有机弱酸所共同的 。膜上有转运阴离子的载体发挥了作用 。许多种阴离子都可与之结合而转
6、运 。,阳离子转运系统,近曲小管处主动分泌如有机胺类化合物须供应机体能量、能逆浓度递度转运、能出现竞争性转运抑制、转运量的饱和现象,肾清除率,肾清除率在一定的时间内肾能够将药物清除的能力。它是指单位时间内从肾排出的某一药物的总量对当时的血浆中这一药物浓度的比值。Clr=UV/P,分式的含义,Clr=UV/PClr-肾清除率U-药物在每毫升尿中含量V-每分钟的尿量UV-每分钟从尿中排出该药物的量P-药物在每毫升血浆中的含量Clr的单位毫升,第二节药物的胆汁排泄,主要内容药物胆汁排泄的过程与特性 肠肝循环,药物胆汁排泄的过程与特性,药物胆汁排泄的过程 药物向胆汁转运机制 被动扩散 主动转运,药物胆
7、汁排泄的过程,胆汁是由肝细胞不断生成的，生成后由肝管流出，经胆总管流至十二指肠，或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊，当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。成年人一昼夜分泌的胆汁约800一1000ml。,药物从胆汁中消除的形式,原型有极性基团的药物结合型分子量小的药物结合后极性、分子量增加葡萄糖醛酸结合物谷胱甘肽结合物,被动扩散途径,途径一药物通过细胞膜小孔进行扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔，药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。 小分子药物通过这种方式转运途径二药物在膜的脂质部分扩散 油/水分配系数大和脂溶性高的药物通过此方式转运,被动扩散的影响因素,药物极性是重要的影响因素
8、有极性强的基团存在排泄量就较多 。分子量 胆汁排泄时，它们的分子量应该在32550以上 分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率 分子量过大时，胆汁排泄也很难5000以上，几乎不从胆汁排泄 。,主动转运,又称主动分泌药物胆汁转运的主要途径胆汁中浓度高于显著高于血液浓度有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及其盐、重金属特点 存在饱和现象能逆浓度梯度转运与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制受代谢抑制剂的抑制。,肠肝循环,含义指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，然后经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。例子P166 已烯雌酚 等 特点有肠
9、肝循环的药物在体内能停留较长时间,第三节药物的其他排泄途径,药物从乳汁排泄药物中唾液排除药物从肺部排除 药物从汗腺排泄,药物从乳汁排泄,大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低，在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。有些药物从乳汁排出较大如红霉素、卡马西平等,药物从乳汁转运的影响因素,乳汁与血液中药物浓度的差药物的脂溶性脂溶性强排出量大pH值一般弱酸性药物浓度低于血浆浓度弱碱性药物不小于血浆浓度分子量分子量越小越容易转运,药物从乳汁排泄对婴儿的影响,婴儿的肝、肾功能未发育完全，对药物的代谢与排泄能力低，有可能造成一些药物在婴儿体内累积，使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物如异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嚓、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。,药物中唾液排除,唾液组成腮腺、舌下腺、腭下腺的分泌液口腔粘膜粘液每日的分泌量为115L，平均pH约为65，比血浆pH值低。机制多数以被动扩散方式通过生物膜。也有一些药物是以主动转运方式。,药物中唾液排除的应用,可以利用唾液血浆药物浓度相对稳定的规律，以药物唾液浓度作为血药浓度的指标，研究药物的药物动力学。水杨酸盐、苯妥英钠、奎尼丁、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、茶碱、地西泮、苯巴比妥等药物唾液浓度与血浓度有很好的相关性。,
