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1、第五章 疾病对临床用药的影响,学习要求,掌握：疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄影响 疾病引起受体数目和受体敏感性的变化； 肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。 熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。了解：疾病引起受体后效应机制的变化。,影响药物效应的因素,药物方面：剂量、剂型、给药途径、给药时间、 次数和疗程、药物相互作用机体方面：生理因素（年龄、性别等）、 遗传因素、心理因素、病理因素、 机体对药物反应性等。疾病病理生理变化药动学、药效学变化疗效、不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量间隔途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。,第一节 疾病对药动学的影响,一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的
2、影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响,一、疾病对药物吸收的影响,1、改变胃排空时间药物吸收速度胃排空减慢：创伤手术后、抑郁症、帕金森病等胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等2、改变小肠对药物的吸收功能 肠蠕动增快减慢(如肠炎便秘)药物吸收量3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏脂溶性药物吸收量胃酸缺乏弱酸性药吸收量, 弱碱性药吸收量,一、疾病对药物吸收的影响,4、慢性肝功不全、肾功衰竭等疾病 低蛋白血症血中游离药物浓度5、全心衰竭 心力衰竭胃肠血流量6、营养不良、恶性贫血患者7、注射部位的血流量,二、疾病对药物分布的影响,（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝肾疾病、营
3、养不良等血浆蛋白含量药物血浆蛋白结合率血中游离药物浓度分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值 炎症、缺血缺氧血浆pH值改变药物血浆蛋白的结合率 及药物解离改变。,三、疾病对药物代谢的影响,1、肝脏 2、肾脏 3、呼吸系统,三、疾病对药物代谢的影响,1、肝脏疾病的影响一般来说, 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致： 多数药物生物转化, t1/2药效/毒性 有些药物在肝脏活化疗效，如泼尼松 有些药物肝脏首过消除、生物利用度，如利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等,肝硬化时普萘洛尔血药浓
4、度变化,普萘洛尔血浆浓度（g/L）,肝硬化,正常,h,2、肾脏疾病(肾功不全)的影响1、肾脏活性改变多种药物代谢受影响： 氧化反应苯妥英代谢、血浓 还原、水解、乙酰化反应氢化可的松还原、D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化2、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性)。,三、疾病对药物生物转化的影响,三、疾病对药物生物转化的影响,3、呼吸系统疾病各种呼吸系统疾病泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全肝血流量多种药物代谢减慢。心力衰竭 肝、肾血流量药物消除减慢甲亢甲减药物代谢加速减慢,四、疾病对药物排泄
5、的影响,（一）肾脏疾病的影响1、肾小球滤过率改变 急性肾炎严重肾缺血肾小球滤过率药物排泄血浓药效 肾病综合征低蛋白血症药物游离浓度经肾小球滤过肾小球滤过膜损伤游离型和结合型药物均可滤出,（一）肾脏疾病对药物排泄的影响,2、肾小管分泌功能改变 肾功不全肾小管分泌功能弱酸弱碱性药物经肾小管排泌血浓药效毒性 肾病酸中毒内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意：有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。,（一）肾脏疾病对药物排泄的影响,3、肾小管重吸收功能改变肾小管性酸中毒： 尿液pH弱碱性药物解离重吸收排泄低钾碱血症： 尿液pH弱酸性药物解离重吸收排泄4、肾
6、血流量减少,四、疾病对药物排泄的影响,5、肝脏疾病的影响 肝功减退肝细胞对药物的贮存、分泌能力药物经胆汁排泄，如地高辛、红霉素、利福平等。胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。,第二节 疾病对药效学的影响,一、疾病引起受体数目变化二、疾病引起机体敏感性变化三、疾病引起受体后效应机制变化,一、疾病引起受体数目变化,（一）高血压病 长期内源性儿茶酚胺受体下调 对-受体阻断剂敏感性 血浆肾素水平AT1受体下调 对AT1受体拮抗剂敏感性注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。,一、疾病引起受体数目变化,（
7、二）支气管哮喘1、哮喘病人支气管平滑肌上-R数目及功能，而-R功能。因此-R激动剂与-R受体拮抗剂合用疗效良好。2、支气管哮喘患者久用-R激动剂-R下调耐受性。注意：支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用-R激动剂。,二、疾病引起机体敏感性变化,（一）肝脏疾病 对中枢抑制药敏感性。 肝性脑病的患者，应用氯丙嗪和地西泮时会产生木僵和脑电波减慢，故亦选用奥沙西泮和劳拉西泮,二、疾病引起机体敏感性变化,（二）肾脏疾病（肾功衰竭） 1、血容量机体对抗高血压药敏感性。 2、血脑屏障通透性机体对中枢抑制药敏感性; 3、凝血机制改变机体对抗凝血药敏感性；如阿司匹林,二、疾病引起机体敏感性变化,（三）心脏疾病1、器
8、质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！3、窦房结功能低下时，对地高辛、阻滞剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性，应禁用！,三、疾病引起受体后效应机制的变化,受体后效应：是指药物作用于受体后，经一连串的信号转导和放大最终引起效应器功能变化。强心苷作用机制: 与心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力增加等效应。病理因素可损害强心苷受体后效应机制。不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：,第三节 疾病状态下的临床用
9、药原则,一、肝脏疾病时用药注意1、禁用或慎用：诱发/加重肝昏迷的药物、损害肝脏的药物（表8-2）、经肝代谢活化后方能起效的药物；2、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）;3、禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物,二、肾脏疾病时用药注意,1、尽可能选用肾毒性较低或无肾毒性的药物2、选用：在低浓度即可生效或毒副反应易辨认的药 物。3、评估患者的肾功能，调整给药方案：减少剂量，延长给药间隔。,肾功能减退时给药方案的调整-补充, 肾功能时，主要调整给药间隔时间或维持量，一般不调整负荷量。调整方案公式： Xr = X0 Kr / K， r = Kr / KX0、K 分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常数（K 可由文献查到）Xr、r 、Kr，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消除速率常数， Kr可由病人测得或通过测定病人肌酐清除率并按公式推算： Kr = K + CLcr为比例常数, CLcr为内源性肌酐清除率, K为肾外清除速率常数, 和K均可由表查到(肾功减退患者剂量调整表)。,思考题,1、疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。2、疾病对受体数目和受体敏感性的影响。3、肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。4、长期应用阻断剂能否突然停药? 为什么？5、肝脏疾病和肾脏疾病时应如何调整给药方案？,Goodbye!,
