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1、青霉素及其相关产品（包括6-APA）1 概况展望十五时期的国内医药市场，特别是抗生素市场，药品的社会需求正出现新的趋势。首先，从人口因素来说，在十五期间，我国农村人口将达868亿，占总人口的69%。因此，青霉素这一类疗效确切、价格低廉的药品在广大农村是大有市场的。我们在考虑十五期间青霉素类药品的发展时，人口发展这一重要因素是不能忽略的。中国医药资讯网 从青霉素发展的历史来看，随着制药技术的提高，已经实现了由青霉素转化为相应的6-APA、7-ADCA、7-ACA和GCLE等中间体，并由此制成相应的具有各种治疗效果的其它类抗生素产品。而利用发酵法生产青霉素G或V，已成为青霉素工业的基础。今天的青霉
2、素既可单独药用又可作为制药工业的原料，从而进一步促进了全球青霉素工业的发展。但是，由于医疗水平的差距，以及临床用药的区别，青霉素与其后续半合成品种之间以及青霉素工业的各阶段之间在不断发展中又存在着一种相互竞争、相互制约的关系。中国医药资讯网 因此，青霉素工业的生产不可能一帆风顺。从国际上大生产厂商青霉素生产线的转让和下马、企业间的合并与转产，以及我国历史上的几次青霉素大战，就充分说明了这一点。具体说来，当前影响青霉素发展的因素，一是青霉素的生产技术、产量和成本；二是临床药物疗效、用药水平及耐药菌状况；三是以青霉素为原料半合成青霉素及青霉素替代产品的开发与应用等。所有这些，均由国内外药物市场的供
3、求关系体现出来。 2 近年国内外青霉素类产品市场状况 21国际市场青霉素状况中国医药资讯网 世界抗生素市场主要有北美市场、欧洲市场和日本市场。而美国为世界上最大的药品市场，其药品销售额增长最快。其抗生素市场的年销售额已达80多亿美元。在所有抗生素制剂中，又以-内酸胺类为最多，这类药物占美国国内抗生素市场的725，青霉素就占21.5。临床所使用的药物均为那些疗效高、副作用小的头孢菌素类和半合成青霉素类。日本也是世界抗生素消费较大的市场，它的抗生素年消耗量达到22000t（1997年报道）。其中青霉素5300t，占总量的24.5。尤其是日本近十年在口服-内酚胺类抗生素领域中，虽然青霉素所占比例一直
4、很小，氨苄青霉素的普及也不及欧美，但-内酚胺酶抑制剂如棒酸、舒巴坦和阿莫西林、氨等青霉素分别结合成的酯型前体药物却是目前日本应用最广泛的口服青霉素类药物。 然而，由于受到半合成青霉素技术的限制及需求变化的影响，青霉素原料药的生产自80年代末到90年代初，整个国际医药市场出现了不景气，造成一些大的青霉素生产厂商先后退出了市场竞争。如美国辉瑞和FermTec公司、英国葛兰素威康公司等。此外，施贵宝公司则把意大利生产厂转卖给丹麦的Novo Nordisk（该公司前几年又把工厂卖给荷兰的吉斯特）公司。这些大公司纷纷退出青霉素市场竞争后，使原有青霉素大生产供应商的地位得到巩固。同时，也导致青霉素产量的减
5、少和价格的反弹。然而，随着当时青霉素价格的反弹，又促使一些新的厂商加入到青霉素市场中来。其中，新加入的大部分是我国和印度的厂商，以及将生产厂设在第二个国家的西方公司。此时，恰逢亚洲发生金融危机，导致1996年以来青霉素又一轮价格大跌。据英国米切尔巴伯咨询公司1999年度青霉素市场的一篇报告称，青霉素原料的价格已贬至最低点，即：每十亿单位仅售10-10.5美元（折合成15.5-16美元/kg）。而6-APA及7-ADCA每kg售价分别降到40美元和不足80美元。可以说，青霉素原料药的历史最低价格，为1998年的15.5美元/kg。中国医药资讯网 从以下图1国际青霉素GK原料药价格走势图中我们可以
6、看出，每当青霉素价格增长到20-22美元/kg时，大厂家就会加大介入市场的力度。中国医药资讯网 1997年，世界青霉素原料药产量为4l万吨，而青霉素年需求量仅为38万吨。在这4.1万吨的产量中，荷兰吉斯特集团的年产量为 6500 t，其中在荷兰本部生产4000t。面对这种不利的市场形势，该集团设在意大利、葡萄牙的分厂不得已停产并裁员，而设在墨西哥的分厂则与史克必成公司签订协议，在英国Irvine厂生产6-APA作为史克必成生产奥格门汀的原料。此外，在美国，已基本停止了青霉素G的生产，而青霉素v则由布迈施贵宝公司在纽约州的工厂生产，年产量为2200t。礼莱公司及其子公司在印度生产1800t青霉素
7、V。欧洲Sigma公司生产青霉素、阿莫西林和氟氯西林。在东欧，青霉素工业盐年产量为250t，生产规模较小。在印度，虽然有4家青霉素生产厂年产能力达到了3000t，但因其生产成本太高，生产开工不足。我国台湾和捷克组建合资企业，共同开发固定化青霉素G酰化酶的生产技术，用于6-APA、7-ADCA的生产。中国医药资讯网 目前，从世界青霉素工业的格局来看，DSM-Gb集团的青霉素产量约占世界市场的3034，中国和印度厂家的产量总和占2530。此外，较有实力的还有诺华子公司Biochemie公司，自该公司收购了赫斯特公司的抗生素业务后，青霉素的产量占世界总产量的10。另有西班牙的抗生素（Antibiot
8、icos）公司占8，BMS公司占5，松潘（Synpac）公司占5，其他2。 从以上可见，由吉斯特、Chemferm、DSM Dertil组建的DSM抗感染商业集团是世界上最大的青霉素生产商，包括其合资伙伴史克必成公司拥有世界青霉素市场最大份额。当1997年青霉素原料药下跌至18美元BU（十亿单位）时，DSM调整了青霉素的运作方式，以使其在10美元BU的价格有利可图。DMS的抗感染药物年销售额为62亿美元，5个分厂在欧洲，其它的在墨西哥、印度、中国、埃及和秘鲁。其产品主要有青霉素及其衍生物、头抱菌素等。随着青霉素市场的不景气，青霉素G公开市场价格降到每十亿单位10美元以下，使该公司1999年第三
9、季度的销售额降低了2个百分点，导致其利润平平。为此，该公司表示在1999年第四季度不得不再关闭几个分厂，以谋求在10美元BU时有一个好的回报，实现投资回报率达15的经营目标。1999年时该公司曾预言，全球青霉素工业的波动会在两年内使价格提升至13美元BU。因此，该公司进一步调整产品结构，决定在荷兰的德尔夫建造一座采用发酵工艺生产7-ADCA的工厂，计划2000年下半年投产。中国医药资讯网 在1998年中，史克必成公司收购了HMR公司位于德国法兰克福的发酵厂，从而扩充了生产能力，成为可与DSM集团进行技术抗衡的对手。面对当前全球激烈的药物贸易低价竞争，该公司计划将设在新泽西州、宾夕法尼亚州、墨西
10、哥、法国和西班牙的5个抗生素分厂出售，并声称若找不到买主，就将其关闭。同时，将主要青霉素类产品阿莫西林的生产集中于新加坡。而奥格门汀的重要活性成分克拉维酸的生产则集中于苏格兰。英国和法国的分厂将成为抗生素固体制剂的主要生产机构。注射用抗生素的主要生产地点设在比利时。另外10个生产地点生产的抗生素则供应本地。去年（1998年），SKB的全球销售额中有约l3来自抗感染药物，且奥格门汀阿莫西林占据了34左右。 在印度，现有抗生素生产厂家如下：中国医药资讯网 Hindustan MaxGB Alembic Chemicals SPIC Pharma Torrent Gujarat Biotech JK
11、 Pharmachem 国有印度医药有限公司（IDPL）等 据有关文献介绍，印度现有青霉素总生产能力6000兆单位，而实际需求仅4000兆单位。1997年由于国际市场价格低于印度国内价格，出口量很小。因此，自1997年3月开始印度政府禁止进口青霉素G，以保护国内的生产厂商。 Hindustan Max-GB是荷兰Gist-Brocades与印度的合资企业。该公司为了把半合成青霉素产量从每年500t提高到每年1000t，在旁遮普邦Toansa扩大生产线，并于1998年第三季度投产，以与计划每年增产1000t的Kopran及Aurobindo Pharma药厂直接竞争。中国医药资讯网 总之，面对青
12、霉素市场的激烈竞争，加之生产青霉素原料药的利润少、污染大，一些公司已逐步停止其生产。例如美国的辉瑞公司、FermTec公司、德国的赫斯特公司等。目前，美国国内已基本上停止了青霉素工业盐的生产，而改为从国外进口廉价青霉素G钾工业盐，进而深加工成6APA及其他半合成青霉素。而余下的公司正在集结成大型跨国垄断集团，进一步增加技术投入，降低成本，并积极拓展半合成领域。22国际市场氨苄青霉素状况 据有关资料显示，国际市场上氨苄青霉素产量从1980年至1994年呈逐年增长态势（表1），此期间14年平均年增长10.57。1995年开始回落，预计到2005年，每年将回落17个百分点。中国医药资讯网 众所周知，
13、氨苄青霉素是国外开发生产和临床应用最早的一个广谱半合成青霉素。国际市场氨苄青霉素产量的逐年减少，是由于其口服吸收不理想、易产生耐药性，因而造成临床单独用药日趋渐少。自1995年开始，一些发达国家的青霉素生产厂家已经意识到这一点，并逐步开始了产品结构的调整。即将原有设备转为生产高附加值的其它半合成抗生素，如改变氨苄青霉素侧链来生产阿莫西林等。由于阿莫西林口服吸收较好，可以制成口服剂型，从而使阿莫西林的临床用药量日趋增加，并已逐渐替代了氨苄青霉素。中国医药资讯网 23国内青霉素类产品市场状况 从国内市场来看，青霉素作为我国传统抗生素药物，由于其疗效确切，价格便宜，几十年来始终倍受广大医患欢迎，为我
14、国保健事业作出了不可磨灭的贡献。同时，也进一步推进了我国青霉素工业生产的不断进步和发展。然而，自1984年开始，虽然当时国产青霉素的产量不是很大，但由于其生产布局分散，规模偏小，难以调控，造成多头出口，竞相杀价，使青霉素出口价大跌。反过来又牵动了国内价格的下滑，导致生产厂家无利可图，青霉素价格第一次跌进了谷底。1988年，在宏观经济过热的情况下，青霉素发展过猛，原料药生产年增长量比上年高出548，制剂产量比上年高出65.5，而商业销售量却未同步增长。到了1990年，青霉素价格跌破五大生产企业联手制定的80万单位青霉素钠盐028元支的价格，降到了026元支。1995年底开始的第三次青霉素大战，迫
15、使国内11个生产厂家有7家停产，导致价格又一次大跌。其原因自然还是盲目上马、发展过猛。1990年时，全国青霉素合计产量为2000t左右，到了1995年，这个数字上升到了9400多t。1996年，青霉素工业盐产量竟高达12000t左右（全国医药商情，1999，2，12页）。与此同时，全国青霉素生产厂家也增加到了20多家，可青霉素价格却一跌再跌。1996年下半年，国内80万单位青霉素的价格已从国家定价的051元支降了046元支，到了1999年上半年，我国青霉素工业盐产量增长25%，出口量增长38%，而价格却下跌了20。中国医药资讯网 纵观国内外青霉素的发展，可见，造成以上这种结果的主要原因是：面对
16、国际形势的变化，国内宏观调节失控，生产能力过剩，供求关系失衡，半合成青霉素发展滞后，品种结构不合理等。由此出现了国内青霉素价格混乱，出口相互压价，企业利润流失严重，并受到国外半合成产品市场的冲击等一系列问题。中国医药资讯网 以下从几个方面进一步评述。231国内青霉素类抗生素生产规模中国医药资讯网 青霉素作为我国战略品种之一，象所有医药产品一样，经历了市场短缺、一哄而上、产品过剩价格大战、又一哄而下的发展阶段。从1984年到现在，曾有过三次价格大战。尽管如此，我国在国际上逐渐成为青霉素生产大国，现有青霉素发酵生产能力15000 t年，19961998年实现生产量（折工业盐）均在11000t年左右
17、，约占世界青霉素总产量的26.8（全世界总产量为41000t/年）。其中，华药3200t，哈药2100t，鲁抗1290t。这三大青霉素生产企业年发酵能力为 6590 t。此外，年发酵能力超过 1000 t的企业有四川制药厂、河北制药集团、张家口制药厂、江西东风和河南新乡华星。这些企业青霉素的产量约占国内市场的80以上。我国已成为世界最大的青霉素生产国。详见下面我国19951998年青霉素系列产品产量统计表：以上数据表明，无论是青霉素类抗生素制剂还是青霉素工业盐，在总量上我国近几年的生产起伏较大。以上对比说明了亚洲金融危机和国内青霉素宏观失控所产生的结果。在制剂品种方面，氨苄青霉素1998年开始
18、减少，其生产厂家由1997年时的40家减少为35家。可以说，氦等青霉素的发展基本上与国外发展同步。青霉素钠1997年减产，1998年略有回升，但1998年生产厂家的数量未有太大变动，基本保持在42家左右。青霉素钾可以说连年下降，1998年比1995年下降了83，生产厂家由1997年的21家减少为1998年的15家。哌拉西林钠连年上升，1998年比1995年上升了84；阿莫西林不同制剂也比前一年分别增长了72和18倍，其生产厂家由1997年的56家增加到77家。中国医药资讯网 在青霉素原料药方面，可见表47的分析。我国青霉素原料药生产能力从1995年的7471t，增至1998年的9965t，增长
19、了33，年平均增长率为13.3。产量由1995年的4615t，增至1998年的6474t，增长了40，年平均增长率为12.2。产量及生产能力增长幅度大致相同，开工率为65。在年销售量方面，19951997年每年增长30左右。以上数据及目前市场情况表明，国内青霉素工业盐的需求量为：青霉素制剂需要约4000t；用作氨苄青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛等系列产品的青霉素为4700t；供应出口为3000-4000t。以上青霉素工业盐共计12000t。如果考虑到目前阿莫西林使用量逐年增长的情况，估计青霉素工业盐的市场总需求量将达到13500-14000t。但是，由于头孢氨苄、头孢拉定和头孢
20、克洛等所需原料及中间体，如GCLE等甚至原料药仍然依靠进口，估计这将影响国内3000t左右的青霉素工业盐的消耗量。据预测国内青霉素针每年需要量约65亿支，氨苄青霉素针约18亿支。中国医药资讯网 232国内6-APA生产状况由表可见，国内6-APA产量呈逐年上升态势，每年的增长幅度都在两位数以上，特别是1997年，6-APA与上年相比，增长了将近一倍。而这一年，正是我国青霉素工业盐产量大幅增长的第三年，也是我国半合成青霉素如阿莫西林等产量提高最快的一年。这充分说明随着我国新药开发技术的不断进步，一些老药由于临床使用面窄，其作用正在被那些临床效果好、使用方便的半合成新药所代替。中国医药资讯网 从目
21、前国内医药发展趋势来看，青霉素类药物中被人们看好的品种是阿莫西林及其一些复合制剂。这样，随着此类抗生素的广泛临床应用，6-APA必将成为相关企业普遍关注的一个中间体。而依据1998年我国6-APA的产量，据核算其消耗青霉素工业盐约2700t。据行家预测，全球1996-2005年6-APA年用量增长趋势如下：中国医药资讯网 2000年国内各企业6-APA的产量预测见表。233我国青霉素类产品进出口情况中国医药资讯网 由表可见，1996年我国出口青霉素3349t，以后由于受到东南亚金融危机的影响，以及国内中间体的发展，1997年出口仅为2000多t。这样，与上年相比，有大约1200多t的青霉素工业
22、盐因不能出口而转向内销，其中大部分被做成粉针。1997年国内青霉素工业盐内销量为2990t，1998年内销量为4485t。由此造成1997年以来青霉素制剂国内市场的供过于求，价格下跌。在全球青霉素工业盐消耗量4万吨左右，我国生产的青霉素工业盐，约占30。美国约占10。此外，一方面我国青霉素及其部分系列产品发展很快，1998年我国原料药生产能力中，6-AP为2000t，氨苄青霉素为2066t、阿莫西林为731t。基本上可以满足国内需求。但是，另一方面由于最近几年，半合成青霉素制剂及中间体过量进口，又进一步冲击了国内相关产业，加剧了国内产大于销的矛盾（表12）。中国医药资讯网 以阿莫西林为例，19
23、97年我国市场需要量为400t左右，按年递增率20-30%计算，1998年全国需要量为520t左右。而1998年我国生产了606t，同时，该年1-9月我国又进口了价值1210.3万美元合318.5t（折纯量）的阿莫西林原料药。这个数字相当于全国总用量的61.25%。这样，仅阿莫西林一个品种就使国内企业损失销售收入1210万美元。这里还不包括阿莫西林制剂的进口金额。中国医药资讯网 234国内市场销售情况由表可见，抗生素类药占全部药品的比重呈上升趋势，且这一类药品的销售额逐年增长，年增长率分别为7%和30%；而青霉素类药品占抗生素类药品的比重同样在上升，且每年的销售额也在增长。中国医药资讯网 青霉
24、素G钠、G钾的销售额已降至近几年来的最低点，说明两者临床用药的增长遇到了阻力。但两者相比，前者优于后者，说明钠盐仍有相对的发展空间，只是市场投放量与市场扩容量的矛盾所致。从国内近年80万单位青霉素G钠盐制剂销售价格的变化也可略见一斑。中国医药资讯网 青霉素工业盐虽然在1997年降到了4年来的最低点，但后两年价格回升。这与半合成青霉素类药物的发展有关。阿莫西林价格持续走低，根据此药的疗效及临床用药情况来看，这与市场的投放量有关。3 国内外青霉素类抗生素品种状况 31国内外生产及销售的品种 311国内情况中国医药资讯网 从上表可以看出，青霉素制剂已从1997年的第2位上升到1998年的第1位，说明
25、国内第三次青霉素大战已接近尾声，那些成本高、规模小的生产厂家逐渐退出市场竞争。同时，也有半合成青霉素生产技术的提高、部分原料或厂家转产半合成青霉素制剂、或受国内经济形势影响临床用药的原因。氨苄青霉素位序的降低及销量的减少，结合其产量情况可能因前一年市场投放量过大，加剧市场供求矛循所致；同时，也有被其它药物所替代的原因。中国医药资讯网 312国外情况中国医药资讯网 美国是世界最大的医药市场之一，抗生素类药销售额最大。其中半合成青霉素类占较大比重。美国辉瑞公司舒巴坦钠/氨苄西林钠1987-1998年销售情况（单位：百万美元）见图2。可见1998年该产品的年销售额3.27亿美元就占美国青霉素类药物年
26、销售额17.2亿美元的19%。中国医药资讯网 中国医药资讯网 32国内医院用药情况 从上表中可见，青霉素钠的排位及销售额又回到1996年水平，临床用药还是以青霉素为主。氨苄青霉素略有下降；阿莫西林增长很快；安灭菌则跨入了百位。中国医药资讯网 表22表明了近年医院用药发展趋势，舒巴坦/氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸盐、亚胺培南基本稳定，青霉素G钠、氨苄青霉素的排位同样回到了1996年的用药水平。表23中的青霉素类药物都进入了前100位。从地区来看，上海医院使用的进口药物排序在提高，如：阿莫西林和阿莫西林克拉维酸，这与该地区较高的医疗卫生水平有关。在南京，被统计的国产药物排序在下降，如青霉素G和舒巴
27、坦头孢哌酮。而进口的阿莫西林/克拉维酸和替卡西林克拉维酸则排在所有药物的最前面。从单个品种来看，当同时有国产药和进口药时，进口药的位序较前，并且，长江上游地区比长江下游地区使用的进口药少，这与该地区的经济发展水平有关。中国医药资讯网 表24为1999年上半年14大城市（北京、天津、上海、广州、哈尔滨、杭州、武汉、南京、西安、长沙、济南、石家庄、沈阳、郑州）用药前50位与1998年同期的对比。可见舒巴坦的复合制剂位序在提高，而阿莫西林等的位序在下降，这应该引起生产厂家的注意。中国医药资讯网 另外，根据对北京、上海、广州、哈尔滨、长沙5大城市普及率在60%以上的药品的分析，青霉素类药品在医院的普及
28、率见表25。中国医药资讯网 另外，最新资料显示，我国1999年13季度抗生素原料药中，青霉素仍处于产大于销的状态。而阿莫西林产量增长很快，预计全年将达到1200t。制剂方面，青霉素V钾片增长54，阿莫西林胶囊增长3445。33品种研究状况 青霉素是世界上第一个-内酰胺类抗生素。在这半个多世纪的发展过程中，青霉素类品种的发展突飞猛进。目前可分为青霉烷（penan）、青霉烯（penen）、碳青霉烯（carbapenen）等类。临床上常用的品种有青霉素、半合成青霉素等。并已发展成为临床上不可缺少的抗生素。中国医药资讯网 由于目前耐甲氧西林的金葡菌（MRAS）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐青霉素的
29、肺炎链球菌（PRSP）等耐药性革兰氏阳性菌引起的感染已成为临床上非常棘手的问题。因此，为了满足临床上的迫切需求，各生产厂家纷纷投入大量资金开发半合成青霉素类产品。韩国15家公司也投入大量财力用于青霉素类药物的开发。目前，与研究机构合作开展22个研究项目，其中-内酰胺类药物有：中国医药资讯网 我国曾在80年代以前仿制了一些半合成青霉素，有些品种已形成了生产能力，但与国外相比，我国无论在半合成青霉素、-内酰胺酶抑制剂以及非典型-内酰胺类抗生素的研究、生产、应用方面，差距都是相当大的。我国目前基本依赖进口的品种有：替卡西林克拉维酸、三水合阿莫西林单水合双氯西林钠等。国内有生产但进口量较大的品种有：阿
30、莫西林、氨苄西林、阿莫西林克拉维酸、舒巴坦氨苄西林、青霉素V钾、亚胺培南等。中国医药资讯网 从以上最重要的半合成青霉素-阿莫西林来看，我国的总产量仍为国外产量的很小一部分。但随着青霉素的产大于销，以及国内中间体产量的提高，最近几年，国内阿莫西林发展速度很快。然而，根据临床用药情况来看，作为单一组份的该药物，不如以该药物为主的复合制剂。因此，半合成青霉素的开发仍有待进一步加强，并以此推动该类复合制剂的发展。目前，我国正在生产的半合成青霉素有：中国医药资讯网 国内正在研究的品种有：舒巴坦钠/阿莫西林、舒巴坦钠/美洛西林、西胺培南/西司他丁、他唑巴坦/哌拉西林（安迪泰）。其中，他唑巴坦/哌拉西林已在
31、国内上市。中国医药资讯网 从以上可见，在青霉素类产品中，碳青霉烯类以及半合成青霉素复合制剂是目前发展较快的品种。现将重点品种介绍如下：中国医药资讯网 哌拉西林钠是第二代半合成青霉素中最有代表性的优良品种，具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒副作用轻等特点，且对严重革兰氏阴性杆菌感染伴有肾功能损害者尤为适用，已在国外广泛使用。在日本，该品种年用量约为300t。在我国，该品种的生产和应用刚刚起步，年产量只有30t左右，但其以显著疗效和合适的价格，赢得了医生和患者的青睐，并被卫生部列入公费劳保医疗首选药品。江苏大海集团海宏制药有限公司一期工程投资4000多万元，建成了年产1000万克（瓶）以上的派拉西林冻干
32、粉针剂生产线。中国医药资讯网 仑氨苄西林该药物为半合成抗生素，是氨苄西林的前体药物。1980年由日本钟纺和鸟居公司联合开发成功，1987年首次在日本上市。仑氨苄西林是氨苄西林的衍生物，口服吸收好，与同类的酞氨西林、巴氨西林相比，其不良反应小，效果比氨苄西林强24倍。1982年日本给1607例口服本品进行临床实验，结果表明，总有效率为757，其中效果最好的是对妇产科感染（有效率为913%）和口腔感染（有效率为861%），不良反应出现率低于1%。据专家预测，此药极有可能成为氨苄西林的替代产品。1998年初国外仑氨苄西林的年销售量已达到1500万美元。鉴于我国青霉素（氨苄西林）生产厂家众多，产量颇大
33、，转产仑氨苄西林又无太大的技术问题，因此，我国已把仑氨苄西林列入九五期间化学医药新产品开发的品种之一。预计我国也有巨大的市场潜力。着手开发研制仑氨苄西林，将会产生可观的经济效益和社会效益。中国医药资讯网 美洛培南（meropenem）碳青霉烯类，由日本住友制药开发，1994年在意大利首次上市，次年在瑞典及英国上市。日本住友公司把本品技术转让给Zeneca公司。它和亚胺培南很相似，但最突出的优点就是对人的脱氢肽酶很稳定，因此，不需要和酶抑制剂一起使用。它对革兰氏阳性菌活性不及亚胺培南，但对阴性菌特别是绿脓杆菌有高效，比亚胺培南和头孢他啶强24倍，对其他难控制的革兰氏阴性病原菌也有强抗菌作用。就神
34、经毒性而言，比亚胺培南的安全幅度已有所增加。而且，可以使用比亚胺培南更大的剂量。国内现无这类抗生素生产。中国医药资讯网 亚胺培南（imipenem）碳毒霉烯类，80年代开始应用，是临床评价最高的碳青霉烯类品种之一，但在体内易受肾脱氢肽酶降解，需与该酶的抑制剂西司他汀合用，半衰期也短。对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌均有强抗菌作用。中国医药资讯网 帕尼培南（panipenem）碳青霉烯类，由日本三共开发，1994年在日本首欢上市。与亚胺培南同样，对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌均有强抗菌作用，对金葡菌和MRSA活性优于亚胺培南，对大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、
35、柠檬酸杆菌、沙雷氏菌、拟杆菌活性与亚胺培南相同或稍强，对绿脓杆菌不如亚胺培南，对-内酰胺酶稳定并有抑制作用。对家兔的肾毒性低于头孢噻啶。中国医药资讯网 比阿培南（biapenem）碳青霉烯类，由日本Lederle开发。该药对肾脱氢肽酶稳定，抗需氧G+菌活性稍低于亚胺培南，对G-菌、厌氧菌活性与亚胺培南相同或稍强，对-内酰胺酶稳定并有抑制作用，副作用发生率22。中国医药资讯网 OMfuropenem是1997年完成临床试验并上市的青霉烯类抗生素。由三得利山之内开发。该药抗菌谱广，特别对金葡菌、粪链球菌等G+菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢克洛等口服头孢
36、菌素，抗G-菌活性与其他头孢菌素相似，但对绿脓杆菌无作用。对一般头孢菌素耐药的阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌等也有良好作用。利替培南酯（ritipenem acexil）中国医药资讯网 青霉烯类，由田边制药开发，代号为FCTA891，已完成临床评价，抗菌活性与furopenem相似，抗需氧与厌氧G+菌（包括肠球菌）与G-菌活性强，对绿脓杆菌亦无效。对青霉素酶、头抱菌素酶、羟亚胺头孢菌素酶I（CXase I）稳定，可被Cxase II分解。TMA-230青霉烯类，为武田药品开发，亦为酯型前药。抗菌作用与furopenem、利替培南酯相似，但对流感杆菌感染的有效率仅为40，不如furopenem与利替
37、培南酯。硫培南（sulopenem）中国医药资讯网 青霉烯类，代号为CP-70429。该药具广谱活性，供注射给药，对-内酰胺酶稳定。它对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、酿脓链球菌、肺炎球菌和亚胺培南作用相同或更好一些，它对肠杆菌科特别有效，其抗菌活性比亚胺培南、氟氧头孢、头孢唑南、头孢噻肟强4260倍，对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌比其他参与比较的抗生素强4128倍，对流感杆菌几乎具有100的杀灭作用，对厌氧菌亦有较强作用。但本品对绿脓杆菌、嗜麦芽黄单胞菌无效。现在一期临床试验中，国内尚末开发。中国医药资讯网 此外，还有DX-8739、BO-2520，其抗绿脓杆菌活性比亚胺培
38、南强46倍；S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP2有一定亲和力，对绿脓杆菌试验模型效果优于后二者；BMS181139对亚胺培南耐药菌有效；ER-35785对绿脓杆菌的MIC90为313g/ml; BO-3482、L-695256；抗MRSA活性与万古霉素相同；BO-2727、L-749345等改善体内动态，延长半衰期；CS-834、DZ-2640、GV-118819、GV-129606，为口服吸收好的酯型前药；RO-25-0447具青霉烯与氟罗沙星的双重作用，对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌等有较强抗菌活性；RO-25-0993具有双重作用；BRL-42715
39、，为-内酰胺酶强抑制剂，抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强，其与哌拉西林1:20的制剂正在临床试验中。中国医药资讯网 青霉素类复方制剂国内外研究状况中国医药资讯网 青霉素类复方制剂在临床上越来越受到重视。目前，我国生产及进口而在临床上使用的青霉素类复方制剂见表16。如90年代上市的他唑巴坦与哌拉西林1：8组成的复合制剂他唑西林，在腹腔感染方面，疗效明显高于泰能（亚胺培南/西司他汀）；RO-88-1220与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、他唑西林与泰门汀。从国内市场来看，青霉素类复方制剂，尤其是近几年来，不论是销售量还是品种种类，都有较快的增长和发展。4 存在的差距 41生产及工艺
40、方面中国医药资讯网 0.COM 目前，世界上青霉素G的基本生产能力为1800kg/m3年；原材料和能量成本为11美元/kg。青霉素V的基本生产能力为1500-1800kg/m3年。青霉素G/V经一步转化成6-APA，其标准值是每kg 6-APA不超过2kg青霉素G。也就是说，如果青霉素的成本是10美元/BU，则6-APA的间接成本为64.9美元/kg，由于不经过青霉素结晶的过程而使成本下降。而半合成青霉素的成本决定于合成路线，6-APA的收率和侧链分别占主要原材料成本的70%和30%。对于阿莫西林，用6-APA合成阿莫西林的重量收率不应低于1.75%，这是按青霉素的成本是10美元/BU（18.
41、9美元/kg）计算的，对于氨苄青霉素则相差1美元/kg。中国医药资讯网 另按西班牙的马丁在真菌生物技术一书中报道，1993年国外青霉素的发酵水平就已达到10万u/ml以上，而且发酵周期为7天，现在可能更高。而我们目前的发酵周期为8-9天，发酵水平仅为7万u/ml。中国医药资讯网 下面，为国内部分厂家近年来的生产技术指标统计。 表30显示，就青霉素G钠来说，发酵效价由1995年到1998年增长了12.8，年平均增长率为4；在平均制造成本方面，降低了35.7，年平均降低13.3，1997年降低最多，达24.6；在最低与最高制造成本方面，1996年差距最大，每十亿单位相差123.18元，1998年相
42、差62.5元，平均相差78.42元。这说明青霉素的生产水平并不均衡。中国医药资讯网 此外，在重要指标青霉素产率方面，我国与国外相差较大，尽管个别厂家已达到了1.2t/m3年，甚至计划2000年达到1.27tm3年，但同样与国外保持着较大的差距。 根据目前我国青霉素的生产情况，产品成本的高低直接影响着企业的市场竞争能力。而在产品成本构成中，原材料则占去了23，其它机械动力和劳动制造成本占13。因此，关键是降低原材料使用成本。中国医药资讯网 仍以青霉素G钠为例，在原材料成本方面，19951998年降低了52.94元，降低将近40，大大高于发酵效价12.8的增长率，说明青霉素的生产呈现良性发展态势。
43、此外，原材料成本年平均降低率为14，基本与总成本降低率13.3持平。 在降低青霉素成本方面，改革工艺条件、提高发酵效价和年产率、降低原材料消耗是一项重要课题。 在青霉素发酵工艺上，我国山东鲁抗自引进英国制造的空气膜过滤器应用于青霉素发酵生产后，杜绝了青霉素发酵大面积染菌，能耗降低了28，发酵水平连续上升，最高发酵效价和平均效价都达到历史最好水平。 在青霉素G钾提炼工艺方面，意大利ISF公司的工艺路线值得参考。其工艺过程为：中国医药资讯网 发酵液过滤、BA萃取、脱色、KHCO3萃取、过滤、共沸洗涤、真空干燥后得青霉素G钾。 而我们的传统提炼工艺为：中国医药资讯网 发酵液过滤、BA萃取、NaHCO
44、3萃取、二次BA萃取、KOAc结晶得青霉素G钾。 按照ISF工艺得出的产品，其效价比传统工艺高，外观为针状晶体而不是粉末，透光度高，残留溶媒和水分含量低，总收率高。因此，无论从质量上、外观上和收率上都优于传统工艺所得产品。而且，ISF工艺生产钾盐成本相对较低。 在6-APA的生产技术方面，主要方法有青霉素酰化酶的固定化方法和膜反应器技术。近年来，利用两水相体系进行生物反应日益受到人们的重视。中国医药资讯网 1992年，中科院微生物研究所利用巨大芽孢杆菌胞外青霉素酰化酶联接到醋酸纤维素载体上，使6APA的总收率平均达到8837。 1995年，无锡轻工业学院开发了一种复合系统，将固定化酶反应器与离
45、子交换柱相结合，用于水解青霉素G，生产6-APA。 另外，在氨苄青霉素的生产中，用母体化合物与左旋苯甘氨酰胺或酯进行反应来制备，这是近年开发的新工艺，较之传统工艺路线大大精简，收率和产品质量明显提高，生产中废弃物减少，对环境保护相当有利。中国医药资讯网 同时，美国一公司在1997年10月成功地开发出一种酶法扩环新工艺，可将青霉素G转化成7ADCA。与化学扩环工艺相比，酶法扩环三废少，收率高。该公司的试验厂酶法转化青霉素G成为7ADCA的年产量为300t，1998年扩大至600t/年。 为了进一步促进青霉素事业的发展，人们开始采用生物工程技术研究与开发基因工程菌。 一是用基因工程菌提高-内酰胺类
46、抗生素的产量，即：针对生物合成途径中的限速酶，增加产生菌内编码该酶的基因剂量，使其高效表达，从而消除代谢瓶径，导致终产物产量的增加。中国医药资讯网 二是用基因工程菌改进-内酰胺类中间体的生产。为了达到高效生产6APA的目的，用基因重组技术构建的产生青霉素酰化酶的基因工程菌己在世界各国普遍应用。 1994年，华东化工学院研制出聚乙二醇一葡聚糖（DX）T70两水相体系，实现了青霉素酰化酶基因重组大肠杆菌菌体在两水相体系中的单侧分配。底物浓度7，转化率在90以上。据报道，两水相体系酶反应可放大到10t规模，若实现两水相体系的循环利用，工业应用前景是可观的。实际上，1992年时国内外已有厂家利用聚乙二
47、醇-磷酸钾体系来生产6-APA，但此体系有一定的缺陷。中国医药资讯网 但工业上直接将CPC裂解成7ACA还未实现。另一个中间体7-ADCA是生产许多重要的口服头孢菌素的主要原料。迄今这一中间体一直由青霉素G（V）通过化学扩环后再用酶裂解来制备。在化学扩环的一系列过程中，要消耗大量有机溶剂并污染环境。为了解决这一问题，人们采用了将棒状链霉菌的扩环酶基因cefE或顶头孢霉扩环/羟化酶基因cefEF导入青霉素产生菌产黄青霉PC100中，用这一转化子在含己二酸二钠的培养基中发酵产生对酰化酶较为敏感的己二酰7ADCA或已二酰7ACA，然后用假单胞菌产生的已二酰基酰化酶裂解得到7ADCA或7-ACA。这种
48、全生物、全水相制备7ADCA或7-ACA的方法，较化学扩环、裂解更为经济，且有利于环境保护。中国医药资讯网 据报道，荷兰的Gist-Brocades公司已开发出由青霉素G来生产半合成抗生素的所谓代谢途径工程（metabolic pathway engineering）工艺，即：靠基因操作由青霉素直接生产头孢菌素，在此过程中可除去两步合成操作。 三是用基因工程菌改善发酵中氧的利用。通气与机械搅拌发酵的动力消耗是相当可观的，一般占发酵总成本的20以上。即使如此，氧的供应仍常常成为发酵过程特别是-内酰胺类抗生素发酵的限制因素。虽然通过增加通气量和搅拌速度可明显提高-内酰胺类的发酵产率，但这一做法的投入太大，对已定型设计的发酵工厂来说，甚至是不可能的。于是，人们开发成功含有能与氧结合的血红蛋白（VHb）基因的基因工程菌，为降
