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1、药物制剂的稳定性,张烜北京大学 药剂教研室,药物制剂的稳定性,第一节 概述第二节 药物稳定性的化学动力学基础第三节 制剂中药物的化学降解途径第四节 影响药物制剂降解的因素第五节 药物稳定性试验方法,第 一 节 概 述,有效性安全性稳定性可接受性,药物制剂的基本要求,一、研究药物制剂稳定性的意义,一、研究药物制剂稳定性的意义,指制剂中药物的化学稳定性,稳定性,结构变化,药效,安全,？,一、研究药物制剂稳定性的意义,制剂生产已进入机械化,生 产,若产品稳定性出现问题,则会造成巨大的损失,一、研究药物制剂稳定性的意义,新药研究,原料药,制剂,稳定性研究,提供,申报资料,一、研究药物制剂稳定性的意义,
2、药物制剂稳定性的问题存在于：各个剂型制剂之中,溶液状态下，各种反应加速；注射剂直接注入人体，若产生有毒性物质，则影响更大。,液体制剂以及注射剂表现的更为严重,二、药物制剂稳定性研究的范围,物理化学生物学,稳 定 性,二、药物制剂稳定性研究的范围,制剂外观的变化， 如液体制剂的色泽、沉降等 药物本身的反应，出现结构的变化 对含量、杂质的影响 制剂受微生物、细菌等的污染，如染菌,物理稳定性,化学稳定性,生物学稳定性,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,研究药物稳定性基本方法和原理的基础,化学动力学,以单位时间内浓度的变化（速度）作为评价的依据以确定的反应方程进行描述，,一、反应级数,基 本 方 程
3、,C：反应物浓度k：反应速度常数n：反应级数,一、反应级数,零级方程,一级（伪一级）方程,t0.9，降解10%药物所需要的时间,一、反应级数,几个重要的概念,t1/2：半衰期，反应物消耗一半所需要的时间,描述药物降解速度的重要指标,一、反应级数,t0.9,零级反应,一级反应,二、Arrhenius经验公式,Arrhenius经验公式是描述：反应速度常数 与 温度 之间的关系,第三节 制剂中药物的化学降解途径,水解氧化,常见的降解途径主要有：,其次：,异构化（光、几何异构化）聚合脱羧,一、水解,1、酯类药物 广义酸碱催化水解反应 盐酸普鲁卡因2、酰胺类药物 氯霉素 青霉素和头孢菌素 巴比妥类3、
4、其它类药物,酯 生成 酸+醇,酰胺 生成 酸+胺,二、氧化,存在电子得失现象主要有：酚类药物 烯醇类药物,含有酚羟基的药物，肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠,含有烯醇基，如Vc,三、其它反应,光学异构化,1、异构化,几何异构化,外消旋化作用左旋、右旋、消旋,差向异构化存在多个不对称碳原子基团发生异构化,反式和顺式几何异构化,三、其它反应,聚合 多个分子结合在一起形成复杂分子的过程，一般生成聚合物， 如，氨苄西林,脱羧脱羧，形成氨基酚如，氨基水杨酸钠,第四节 影响药物制剂降解的因素,影响药物制剂降解的因素有： 处方因素 外界因素,一、处方因素对药物稳定性的影响和解决方法,处方因素， 制剂中除主
5、药以外所有的添加物 及其所产生的影响。 如：溶液剂中的pH，溶剂，离子强度等。,一、处方因素,对绝大多数药物溶液而言，pH均影响药物的稳定性，研究寻找出稳定的pH值，即选择不同的pH进行考察，找出在该pH下药物溶液最稳定,（一）、pH的影响,一、处方因素,广义酸碱，主要针对缓冲盐，如：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐研究方法同上,（二）、广义酸碱催化的影响,一、处方因素,溶剂，主要针对非水溶剂，如：乙醇、丙二醇、甘油等研究方法同上,（三）、溶剂的影响,一、处方因素,离子强度，主要针对电解质、缓冲盐、抗氧剂等盐，如：氯化钠、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐研究方法同上,（四）、离子强度的影响,一
6、、处方因素,赋形剂的种类赋形剂的规格,（五）、其它赋形剂的影响,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响和解决方法,外界因素 温度 光线 空气（氧） 湿度和水分 包装材料,二、外界因素,考察温度对稳定性的影响,（一）、温度的影响,主要考虑何时需要温度：溶解乳化灭菌保存,二、外界因素,考察光线对稳定性的影响,（二）、光线的影响,主要考虑何时需要见光：制备检查保存包装,二、外界因素,考察空气（氧）对稳定性的影响,（三）、空气（氧）的影响,主要考虑如何除氧：溶液空气包装加入适量抗氧剂,二、外界因素,考察金属离子对稳定性的影响,（四）、金属离子（非处方中加入）的影响,考虑带入金属离子的步骤：原辅料、溶剂中容
7、器、用具中考虑添加金属离子络合剂EDTA-Na,二、外界因素,考察湿度和水份对稳定性的影响,（五）、湿度和水份的影响,主要针对固体制剂，考虑原辅料、空气中采用：干燥、密闭包装等,二、外界因素,考察包装材料对稳定性的影响,（六）、包装材料的影响,包装是改善制剂稳定性的重要方法，如避光、密闭等需从：美观、经济、稳定等方面考察包装材料的使用,三、其它方法,（二）、改变药物,（一）、改变剂型,1、液体制剂 固体制剂2、微囊、包合物保护3、改变制备工艺,合成原料药物成盐,第五节 药物稳定性试验方法,药物稳定性的试验方法,影响因素试验,加速试验,长期留样试验,一批样品一定规模去包装,三批样品一定规模带包装
8、,三批样品一定规模带包装,一、影响因素试验,通过高温、高湿、强光等强烈条件 考察药物（原料）和制剂的稳定情况 评价因素对药物稳定性的影响 为制备、包装、贮存提供依据 在影响因素试验中，均采用去包装进行 影响因素试验为新药申报工作所要求,影响因素试验(强化试验stress testing),一、影响因素试验,3、光照试验,1、高温试验,2、高湿试验,一、影响因素试验,将供试品一批于60条件下放置， 于第5、10天取样测定， 与0天的结果相比较。,1、高温试验,若出现明显变化，如含量下降5%将供试品于40条件下放置，进行实验若无变化，不再进行40 条件下的实验,一、影响因素试验,将供试品一批于：2
9、5、相对湿度为（755）%及（905）%条件下 放置10天， 于第5、10天取样测定， 与0天的结果相比较。 注意外观、吸湿的变化。,2、高湿度试验,一、影响因素试验,将供试品一批 放置于照度为4500500lx条件下 于第5、10天取样测定， 与0天的结果相比较。 注意外观、颜色的变化。,3、光照高温试验,二、加速试验,在超常条件下进行的其目的是通过加速药物的化学或物理变化，来预测药物的稳定性为在短期时间内对药物的稳定性进行预测具有一定的实用性和可操作性加速试验为新药申报工作所要求,加速试验(accelerated testing),二、加速试验,基本要求： 供试品样品三批 按照（模拟）市售
10、包装 条件： 温度（402）， 相对湿度（755）% 放置六个月 每个月取样（0、1、2、3、6），进行测定 三个月资料用于申报临床 六个月资料用于申报生产,二、加速试验,若出现不合格，则降低标准继续放样考察：条件： 温度（302）， 相对湿度（605）%再次进行,二、加速试验,对于温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4-8 ）保存可在低温条件： 温度（252） 相对湿度（605）%的条件下进行 时间为6个月,二、加速试验,对于乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒直接采用： 温度（302） 相对湿度（605）%的条件下进行 时间为6个月,二、加速试验,采用不可透过性包装的含有
11、水性介质的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等可不要求相对湿度,二、加速试验,对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如PVC 软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等加速试验： 应在252、RH205的条件下进行。,二、加速试验,所有具体要求见有关药品申报的最新有关规定对于加速试验稳定的样品，可预测其有效期为2年,三、长期试验,长期试验（long-term testing，留样观察试验）： 是在接近药品实际贮存条件下进行， 其目的是为制订药物有效期提供依据（实际的依据）。 为新药申报工作所要求,基本要求：,供试品样品三批 按照（模拟）市售包装 条件： 温度（252）， 相对湿度（6010）% 共
12、放置36个月 取样时间（0、3、6、9、12、18、24、36） 6个月资料用于申报临床 12个月资料用于申报生产,三、长期试验,对于温度特别敏感的药物，可在低温条件： 温度（62） 相对湿度（605）%的条件下进行其它同上,四、稳定性重点考察项目,按照原料药、各个剂型分类见教材p355,五、有效期统计处理,对实际数据的波动性进行合理解释以实测值95%置信区间（z）=90%的时间来预测有效期,五、有效期统计处理,首先求算： 95%置信区间的 z 值,公式：,y 为实际测定的含量 x 为时间,五、有效期统计处理,公式：,S,y 为实际测定的含量 x 为时间,其中,通过t表，P=0.05，自由度为
13、N-2时，t值。,其中,其中,自由度，实验点,五、有效期统计处理,y 为实际测定的含量 x 为时间,公式：,五、有效期统计处理,X为时间点：给定时间自变量时间数据的平均值各个时间数据,其中,自由度，实验点,五、有效期统计处理,其次求算： y+z 和 y-z,y为按照含量与时间的回归方程y=a+bx逐一计算,以时间(x)分别对：y、y+z 和 y-z进行回归,根据时间(x)对 y-z回归方程中， y-z=90%计算时间（x），为预测有效期,再通过z值分别计算：y+z 和 y-z,六、经典恒温法,以Arrhenius 为理论基础,计算K25计算其t 0.9，作为预测有效期,六、经典恒温法,欲求,计
14、算K25时的t 0.9,需通过,K1、K2、K3、K4T1、T2、T3、T4.,恒定温度T1下 ，lgc-t（时间）的斜率求算K1,需通过,六、经典恒温法,实验方案,计算K25,t 0.9,以不同恒定温度T1、T2、T3、T4. ，分别以lgc-t（时间）求算斜率得K1、K2、K3、K4,回顾,药物制剂的稳定性,第一节 概述第二节 药物稳定性的化学动力学基础第三节 制剂中药物的化学降解途径第四节 影响药物制剂降解的因素第五节 药物稳定性试验方法,药物制剂的稳定性,概述,化学动力学,药物,药物制剂,药物稳定性试验方法,范围,化学,结构,基础,0、1级,t 0.9,化学降解途径,可能,影响降解的因素,申报要求的试验方法,数据处理的方法,稳定性研究的试验方法,总结,稳定性的范围t0.9的定义及表达式药物降解的途径（类型）影响药物制剂降解包括：处方因素和外界因素影响药物制剂降解的处方因素影响药物制剂降解的外界因素药物稳定性试验方法（方法的名称及内容）,
